Таким образом, использование 1-триптофана в качестве самостоятельного антидепрессивного средства представляется малоперспективным, тем более, что как показывают наши и литературные данные, его терапевтическое действие при достаточно долгом применении имеет тенденцию к истощению, а препарат вызывает значительные побочные явления.
Существуют различные способы повысить эффективность триптофана: так, его сочетали с аскорбиновой кислотой, однако, учитывая, что она активирует синтез кортикоидов, которые индуцируют триптофанпирролазу, ценность такой комбинации представляется сомнительной. Пиридоксин (витамин В6)—кофермент декарбоксилазы, участвующей в синтезе серотонина, наиболее часто применяется в сочетании с триптофаном. Последние годы вместе с триптофаном обычно назначают два вещества, тормозящие триптофанпирролазу: никотинамид и аллопуринол. Однако эти данные были получены в опытах in vitro и на крысах. A. Green и соавт. (1980) показали, что у людей оба препарата не усиливают терапевтическое действие триптофана. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание триптофана с ингибиторами МАО (моноаминооксидазы).
Нами было проведено лечение 1-триптофаном 22 больных эндогенной депрессией. У 14 депрессивные состояния характеризовались затяжным течением (1 год и более), низкой терапевтической чувствительностью и значительной тяжестью симптоматики. 16 больных получали ниамид в дозах до 300 мг/день до начала лечения триптофаном, причем последние 2 нед их состояние оставалось стабильным. Остальные больные получали триптофан «в чистом виде». Оптимальные суточные дозы 1-триптофана составили 6… 7 г. Как правило, их увеличение вызывало побочные эффекты и не приводило к дальнейшему улучшению состояния больных. Очевидно, это объясняется тем, что триптофан, являясь субстратом триптофанпирролазы, в больших количествах активирует этот фермент. Большую часть дозы мы распределяли на вечерние часы, когда уровень кортизола минимален.
У 2 из 16 больных, получавших триптофан вместе с ниамидом, через 1… 2 нед отмечалось полное исчезновение депрессивной симптоматики, которое нельзя было связать со спонтанной ремиссией, учитывая затяжное течение фазы и то, что первые признаки улучшения наступили через несколько дней после начала лечения триптофаном, У 12 больных наступило значительное смягчение депрессии. Это улучшение нельзя было приписать действию одного ниамида, поскольку последние недели он не проявлял терапевтического эффекта. Учитывая неблагоприятное течение и резистентность по отношению к терапии у отобранных больных, полученные результаты представляются обнадеживающими. У 6 больных, получавших только 1-триптофан, глубина депрессии была меньше и у 4 из них фазы не были затяжными. У 1 больной наступило полное исчезновение депрессивной симптоматики и через 2..3 дня возникла мания, а у 1—отмечалось значительное улучшение.
Таким образом, в практическом отношении триптофан недостаточно эффективен в качестве антидепрессанта, но в некоторых случаях резистентной к терапии депрессии он может потенцировать действие ингибиторов МАО. Кроме того, исследование антидепрессивного эффекта триптофана имеет важное значение для изучения патогенеза эндогенной депрессии, так как его терапевтическое действие указывает на роль серотонина. Анализ литературных данных и собственные наблюдения позволяют нам прийти к заключению, что 1-триптофан обладает отчетливым, хотя и не сильным, антидепрессивным действием.
В отношении антидепрессивного эффекта ДОФА мнение большинства исследователей сходится: этот препарат не обладает отчетливым терапевтическим действием при эндогенной депрессии. Оно обычно исчерпывается повышением двигательной активности, и при биполярном течении МДП возможна смена депрессии манией. В то же время имеются данные об утяжелении и возникновении депрессивной симптоматики в процессе длительного лечения ДОФА за счет снижения содержания серотонина в мозге. Вероятное объяснение столь низкой эффективности ДОФА заключается в том, что при приеме этого прекурсора в организме увеличивается содержание дофамина и его метаболитов, но не З-метокси-4-оксифенилгликола — главного метаболита норадреналина в центральной нервной системе [Gelenberg A. et al., 1982], т. е. ДОФА в основном идет на синтез дофамина, а не норадреналина [7].
СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ - потенциально тяжелое побочное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
В настоящее время известно много лекарственных средств, влияющих на обмен серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), которые используются для лечения депрессии, тревожных состояний, мигрени, рвоты. Серотониновый синдром был впервые описан Oates и Sjoerdsma в 1960 году у пациентов с депрессией. В современной медицинской литературе число сообщений о нем постоянно возрастает. Это связано с тем, что повысилась частота назначения препаратов, влияющих на серотонинергическую систему.
Серотониновый синдром возникает преимущественно при назначении комбинаций различных серотонинергических средств и характеризуется триадой психических, нервно-мышечных и вегетативных расстройств. Теоретически любой из серотонинергических препаратов или их комбинация могут спровоцировать развитие серотонинового синдрома.
В большей части публикаций описывается развитие серотонинового синдрома при использовании комбинации необратимых неселективных ингибиторов МАО(моноаминооксидазы) с такими серотонинергическими средствами, как антидепрессанты (кломипрамин, имипрамин), опиоиды (петидин, декстрометорфан), L-триптофан, литий. Кроме ингибиторов МАО к средствам, способным вызвать развитие этого синдрома, относятся селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина – SSRI (СИОЗС). Этот новый класс антидепрессантов все чаще находит свое применение при депрессиях, обсессивно-компульсивном расстройстве, булимии. У них меньше побочных действий и они менее токсичны, чем трициклические антидепрессанты. СИОЗС в США назначают чаще, чем трициклические антидепрессанты. В Германии используют 4 представителя этого класса: циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин. Несмотря на то, что в целом СИОЗС реже вызывают побочные явления, чем ранее применявшиеся антидепрессанты, осложнения лечения и опасные взаимодействия с другими препаратами для них не являются редкостью. К тяжёлым осложнениям терапии СИОЗС относится серотониновый синдром.
Серотониновый синдром при лечении СИОЗС
Серотониновый синдром во время лечения СИОЗС как правило, возникает при одновременном назначении с другими серотонинергическими средствами, чаще всего при одновременном или последовательном применении с неселективными необратимыми ингибиторами МАО — изокарбоксазидом, фенилзином и транилципромином, а также комбинируют их с селективным обратимым ингибитором МАО-А — моклобемидом, селективным обратимым ингибитором МАО-Б — селегилином, тразодоном, нефазодоном, литием, кломипрамином, амитриптилином. Развитие серотонинового синдрома может также спровоцировать одновременное назначение СИОЗС c буспироном, карбамазепином, L-триптофаном, декстрометорфаном, трамадолом, применяемыми при мигрени дигидроэрготамином и суматриптаном, антипаркинсоническим препаратом леводопа. Появляются отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС в начале курса терапии, при резком повышении их дозировки или интоксикации.
Клиника и диагностика
Наиболее частыми симптомами серотонинового синдрома являются атаксия, миоклонии, гиперрефлексия, гипергидроз, тремор, ригидность мышц, возбуждение, спутанность сознания. Изменения поведения относятся к наиболее ранним его симптомам и часто неправильно интерпретируются как ухудшение течения или обострение основного психического заболевания. Это может приве- сти к опасному повышению дозировки ответственного за развитие синдро ма лекарства.
Клиническая картина серотонинового синдрома может включать в себя и другие симптомы: гипертермию (более 40,5°C), которая представляет опасность для жизни некоторых больных, эпилептиформные припадки, дыха- тельную недостаточность, диссеминирующую внутрисосудистую коагулопатию, рабдомиолиз, печеночную, почечную и мультиорганную недостаточности. В ли- тературе описано, по меньшей мере, 12 случаев смерти от серотонинового синдрома.
Синдром обычно развивается вскоре после повышения дозы препарата или добавления к нему другого медикаментозного средства с серотонинергическим действием. В половине опубликованных случаев симптомы возникали в течение первых двух часов, в 25 % — позже, чем через сутки после изменения режима дозиро. В отдельных сообщениях описано возникновение синдрома после отмены СИОЗС и назначения ингибиторов МАО, причем последние назначались через несколько недель после отмены СИОЗС. Наиболее часто так бывает после назначения флуоксетина, так как он сам имеет период полувыведения 1 — 3 дня, а его активный метаболит норфлуоксетин — 1 — 3 недели. Норфлуоксетин можно обнаружить в крови даже через 6 недель после отмены флуоксетина. На основании этих данных рекомендуется делать перерыв между отменой СИОЗС и назначением ингибиторов МАО либо других серотонинергических веществ: для флуоксетина — 5 недель (у пожилых пациентов — 8 недель), для сертралина, пароксетина и флувоксамина — 2 недели.
Возможные клинические и клинико-химические проявления серотонинового синдрома.
1)Изменения в психическом статусе:
Ажитация, тревого, делирий, эйфория, маниакальный синдром, галлюцинации, спутанность сознания, мутизм, кома.
2)Симптомы вегетативной дисфункции:
Боли в животе, диарея, гипертермия (от субфебрилитета до 42° и выше), головные боли, слезотечение, мидриаз, тошнота, тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления
3)Нервно-мышечные нарушения:
Акатизия, двусторонний симптом Бабинского, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нарушения координации миоклонии, горизонтальный и вретикальный нистагм, окулогирные кризы, опистотонус, парастезии, регидности мышц, тремор.
4)Вторичные осложнения
Повышенная концентрация креатинкинина, диссеминирующая внутрисосудистая коагулопатия, миоглобинурия, почечная, печеночная и мультиорганная недостаточность, рабдомиолиз.
Не существует специфических лабораторных исследований, данные которых можно было бы использовать в диагностике серотонинового синдрома. Они важны для диагностики осложнений (метаболического ацидоза, диссеминирующей внутрисосудистой коагулопатии, рабдомиолиза) и наблюдения за больным. Определение плазматических концентраций серотонергических препаратов особой роли не играет, так как в большинстве случаев серотонинового синдрома они не превышают допустимого уровня, а их наличие в токсических концентрациях не является обязательной предпосылкой для его развития. Диагноз основывается на клинических симптомах, особенностях действия принимаемых препаратов и результатах исключения болезней с похожей клинической картиной.
Sternbach предложил следующие критерии для диагностики серотонинового синдрома:
а) с началом терапии серотонинергическим веществом, или с повышением его дозы, или с добавлением другого серотонинергического вещества связаны как минимум 3 из ниже описанных симптомов:
Ажитация Лихорадка
Гиперрефлексия Миоклонии
Диарея Нарушения координации
Диафорез (Гипергидроз. - Примеч. ред.) Потрясающий озноб
Изменения психического статуса (спутанность, гипомания) Тремор
б) исключены другие возможные причины — инфекции, метаболические нарушения, интоксикации препаратами, синдром отмены и др.;
в) непосредственно перед возникновением симптомов болезни пациенту не назначали нейролептик или не повышали его дозу (если он был назначен давно).
Дифференциальный диагноз
Прежде всего необходимо дифференцировать серотониновый синдром и такие состояния как, энцефалит, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), злокачественную гипертермию, кататонию, а также различные интоксикации (табл. 2.2). Из-за сходства клинической картины серотонинового синдрома и ЗНС, дифференцировать эти состояния иногда трудно. ЗНС представляет собой идиосинкразическую реакцию при применении нейролептиков — чаще всего нейролептиков с выраженным действием на D2-рецепторы и, в особенности, депо-нейролептиков. ЗНС практически никогда не возникает при монотерапии антидепрессантами. ЗНС характеризуется изменениями психического статуса, тяжелой гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными нарушениями (колебаниями артериального давления, аритмиями).
Состояния, которые необходимо отличать от серотонинового синдрома
Болезни (состояния) Интоксикации
Энцефалиты Холинолитикам
Гипертиреоидизм Амфетаминами
Гипертонический криз Литием
Кататония LSD
Злокачественный нейролептический синдром Кокаином
Злокачественная гипертермия Ингибиторами МАО
Септицемия Фенциклидином
Синдром “ригидного человека” Салицилатами
Столбняк Стрихнином
Латентный период, от назначения нейролептика или повышения его дозы до появления признаков ЗНС, обычно продолжается от 3 до 9 дней. Концентрация креатинкиназы повышена почти у всех пациентов с ЗНС. У части пациентов наблюдается также рабдомиолиз, миоглобинурия и полиморфно-ядерный лейкоцитоз.
Таким образом, и у больных ЗНС, и у пациентов с серотониновым синдромом наблюдаются гипертермия, ригидность мышц, вегетативные нарушения, изменения в психическом состоянии, повышение активности креатинкиназы. Серотониновый синдром можно охарактеризовать как первичное виперсе ротонинергическое состояние, тогда как ЗНС возникает преимущественно в связи с блокадой дофаминовых рецепторов.
Для дифференциации ЗНС и серотонинового синдрома можно использовать следующие критерии:
а) серотониновый синдром дебютирует, как правило, с выраженного психомоторного возбуждения в форме делирия, который сочетается с артериальной гипертензией, миоклониями, гиперрефлексией и эпилептиформными припадками. У больных с ЗНС наблюдаются акинетический ступор, гипорефлексия и колебания артериального давления;
б) при серотониновом синдроме симптоматика развивается быстрее (чаще в течение нескольких часов после назначения препарата или повышения его дозы);
в) гипертермия, повышение уровня креатинкиназы и лейкоцитоз при ЗНС более выражены, чем при серотониновым синдромом;
г) при ЗНС не бывает мидриаза.
Исходя из общности клинической картины обоих состояний, можно предположить, что патофизиологические механизмы их развития схожи.
Патогенез
Серотониновый синдром чаще возникает при комбинированном назначении серотонинергических медикаментозных средств. Это ведет к повышению концентрации серотонина в ЦНС посредством различных механизмов:
1. Повышение синтеза серотонина (L-триптофан).
2. Прямое воздействие на серотониновые рецепторы (литий, буспирон).
3. Повышение высвобождения серотонина из пресинаптической мембраны (этанол, кокаин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).
4. Уменьшение обратного захвата серотонина (кломипрамин, тразодон, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).
5. Уменьшение распада серотонина (ингибиторы МАО, имипрамин).
Кроме фармакодинамических взаимодействий, определенную роль играют и фармакокинетические взаимодействия. Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин в различной степени угнетают активность изоферментов цитохрома-Р450. Это ведёт к замедлению метаболизма тех серотонинергических веществ, которые являются субстратом для цитохрома-Р450, что может повысить риск развития серотонинового синдрома. Так, Skop et al. описали развитие серотонинового синдрома после одновременного назначения пароксетина, который является сильным ингибитором цитохрома-Р4502 D6 , и декстрометорфана, который является для него субстратом и эталонным веществом для фенотипирования полиморфизма CYP2 D6 . В данном случае, наряду с армакодинамическими по-видимому, имеют значение и фармакокинетические взаимодействия.
Точные механизмы развития серотонинового синдрома неизвестны. Предполагают, что он развивается при комбинированной стимуляции 5-HT1A и 5-HT2-рецепторов. Серотонин может связываться с многочисленными субтипами пре- и постсинаптических 5-НТ рецепторов. Важную роль в механизме развития синдрома играет стимуляция этих рецепторов в дорсальных и срединных ядрах шва мозгового ствола и спинного мозга. Могут также играть роль врожденные и приобретенные факторы, такие, как изменение периферического метаболизма серотонина, нарушения биотрансформации серотонинергических веществ, активация других субтипов серотониновых рецепторов и взаимодействия с другими нейротрансмиттерными системами.
Частота Популяционные проспективные исследования серотонинового синдрома редки. Данные о частоте его возникновения вообще и при лечении СИОЗС в частности отсутствуют. Полная клиническая картина серотонинового синдрома встречается, вероятно, достаточно редко. Однако отдельные его симптомы появляются достаточно часто у больных, получающих серотонинергические препараты. Серотониновый синдром представляет собой, по-видимому, конечную часть спектра эффектов, которые возникают во время монотерапии или комбинированного применения серотонинергических медикаментозных средств. Определенную роль играют такие факторы, как исходное клиническое состояние пациента, действие дополнительно назначенных препаратов, физическая нагрузка, которые могут привести к тому, что у пациента может проявиться полная картина серотонинового синдрома.
Лечение
Проспективные исследования, касающиеся терапии серотонинового синдрома, отсутствуют. Стратегия лечения в основном опирается на данные, полученные при экспериментах на животных или из описаний отдельных случаев. Чаще всего серотониновый синдром протекает без тяжелых последствий. Основное мероприятие — отмена всех серотонинергических препаратов, что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов в течение 6 – 12 часов, и к их полному исчезновению в течение суток. Лечение в легких случаях включает госпитализацию, для уменьшения миоклоний назначают бензодиазепины (диазепам, лоразепам), для понижения температуры тела применяют парацетамол и внешнее охлаждение. Подъем температуры тела до 40,5°C и более свидетельствует об угрозе для жизни пациента. Таким пациентам необходимы интенсивное внешнее охлаждение, эндотрахеальная интубация, перевод на ИВЛ и введение миорелаксантов. Перевод на ИВЛ и введение миорелаксантов бывают эффективными при лечении гипертермии и предупреждение таких её осложнений, как рабдомиолиз и внутрисосудистая диссеминирующая коагулопатия. Появились сообщения об эффективности неспецифических антагонистов 5-НТ1 и 5-НТ2-рецепторов метисергида и ципрогептадина.
Заключение
Серотониновый синдром — это, как правило, благоприятно протекающее, однако в некоторых случаях опасное для жизни осложнение при лечении серотонинергическими средствами. К его развитию может привести широкий спектр лекарств, в том числе СИОЗС. Чтобы уменьшить вероятность его развития, необходимо, по возможности, отказаться от комбинации различных серотонинергических лекарств или проводить такое лечение под строгим наблюдением врача. Так как типичной клинической картины синдрома не бывает, изменения психического статуса, вегетативные и нейромышечные симптомы у больных, получающих лечение СИОЗС, должны расцениваться как возможные признаки серотонинового синдрома. Немедленная отмена всех серотонинергических веществ приводит в большинстве случаев к быстрому исчезновению симптоматики [5].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
