- чувство безнадежности.

 Подобные больные весьма резистентны к терапии. Однако, по нашим данным, в 53,8% пациенты положительно реагировали на терапию СИОЗС, тогда как для ТЦА эта цифра составила лишь 41,2%.

 При целостном подходе к лечению депрессий как к хроническому рекуррентному заболеванию можно выделить 3 основных стадии или этапа терапии:

 - купирующая терапия;

 - долечивающая или стабилизирующая терапия (6-9 мес);

 - профилактическая (поддерживающая терапия).

 Рецидивы заболевания при рекуррентной депрессии в течение 2 лет после окончания активной или стабилизирующей терапии развиваются у 50-75% больных. Без фармакопрофилактики у 70-80% больных, перенесших 3 депрессивных эпизода и более в течение 3 лет, отмечается обычно развитие рецидива. Согласно данным ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать в течение 12 мес после исчезновения острых симптомов депрессии.

 В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессий в течение последних 5 лет заболевания. Вопрос о прекращении тимоаналептической терапии можно

ставить только после 2-летнего эутимного периода.

 Говоря о преимуществах СИОЗС, следует подчеркнуть, что они в отличие от ТЦА могут более безопасно применяться у больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как:

 - аденома предстательной железы;

 - закрытоугольная глаукома;

 - сердечно-сосудистые заболевания;

 - ожирение и др.

 СИОЗС могут более безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными препаратами, оральными контрацептивами), другими психотропными препаратами (нейролептиками, транквилизаторами), они также  не взаимодействуют с тирамином и алкоголем.

Показаниями к применению СИОЗС являются:

 - рекуррентная депрессия (большой депрессивный эпизод);

 - биполярная депрессия (в сочетании с тимоизолептиками);

 - дистимия;

 - обсессивно-компульсивное расстройство.

 По предварительным данным, относительными показаниями к терапии СИОЗС являются:

 - паническое расстройство;

 - булимия;

 - социальная фобия;

 - алкоголизм и другие токсикомании;

 - хронические болевые синдромы;

 - смешанные тревожно-депрессивные состояния;

 - соматоформные расстройства [8].

6.Методы получения некоторых серотонинотропных.

6.1 РЕЗЕРПИН.

11,17-ДИМЕТОКСИ-16-КАРБМЕТОКСИ-18-(3', 4', З'-ТРИМЕТОК-СИБЕНЗОИЛ)-ОКСИ-ЭПИАЛЛОИОХИМБИН

Синонимы: Crystoserpin, Rannorin, Resercen, Residin, Serpasil, Serpen, Serpin и др.

Резерпин является главным алкалоидом растения раувольфии сем. Аросуnасеае, произрастающего в тропических и субтропических местностях. Из различных видов раувольфии выделено свыше 50 алкалоидов, относя­щихся к группам производных иохимбана (I), 6-иохимбана (II), индолина (III) и изохинолина; всего в растении содержится до 2% алкалоидов, из них на долю резерпина и ресцинамина (IV) приходится 0,04—0,18%:

 Пятициклическое ядро известно под названием эпиаллоиохимбана. В молекуле резерпина атомы С3, С15, С16, С17, С18 и С20 являются асиммет­рическими.

 Резерпин выделяют из корней растения извлечением эфиром в присут­ствии аммиака; после удаления большей части растворителя (эфира) оста­ток извлекают водным раствором винной кислоты, промывают петролейным эфиром, подщелачивают раствором аммиака, выделившиеся алкалоиды рас­творяют в хлороформе и пропускают через хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия. Вымывание колонки производят хлоро­формом, дихлорэтаном или другими органическими растворителями.

 Д. Г. Колесников с сотрудниками установил целесообразность извле­чения алкалоидов раувольфии 10%-ной уксусной кислотой. Синтез резер­пина осуществлен в 1956 г. Вудвардом с сотрудниками по схеме:

 6-Метокситриптамин (V) конденсируют с 5-метокси-4-ацетокси-6-метиловым эфиром-2-альдегидоциклогександикарбоновой кислоты 1,6 (VI) и об­разующийся азолактам (VII) подвергают циклизации. При взаимодействии (VIII) с хлорокисью фосфора происходит образование хлорида метилацетил-резерпата (IX) и при последующем восстановлении — образование метил-о-ацетилизорезерпата (X). После превращения лактона изорезерповой кис­лоты (XI) в лактон резерповой кислоты (XII) последний переводят с по­мощью триметоксибензоилхлорида (XIII) в смесь d, l-резерпина (XIV).

Другие пути синтеза подробно изложены Л. Я. Яхонтовым в журнале «Успехи химии» за 1957 г.

Резерпин — белый или желтоватый кристаллический порошок, т. пл. 261—265° (с разл.), [a]D от —113 до —122° (с= 1; хлороформ), легко растворяется в хлороформе, мало растворим в воде, спирте и эфире. при 295 ммк. Раствор в концентрации 0,4—2 мг на 100 мл хлороформа

 Для получения хлоргидрата резерпина последний обрабатывают рас­считанным количеством спиртового раствора хлористого водорода. Резер­пин легко инактивируется в кислой и щелочной среде. Ввиду этого препа­раты резерпина не стерилизуют.

 Резерпин дает ряд цветных реакций с молибденовой кислотой (желтое окрашивание, переходящее в синее), с раствором ванилина в соляной кис­лоте (розовое), с диметиламинобензальдегидом в присутствии ледяной уксусной и серной кислот (зеленое, переходящее в красное), с серной кисло­той в присутствии нитрита натрия (зеленую флюоресценцию).

 Чистоту препарата устанавливают по отсутствию примесей (сульфатов).

Количественное определение резерпина производят ацидиметрически титрованием его раствора в безводной уксусной кислоте 0,1 н. раствором хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,06087 г резерпина, которого в препарате должно быть не менее 98,5% и не более 101,5%.

 Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках оран­жевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.

Высшая разовая доза — 0,001 г, суточная — 0,005 г. Применяют для ле­чения гипертонической болезни и психических заболеваний по 0,1—0,3 мг в сутки после еды. Курс лечения 1,5—4 месяца. Детям резерпин назначают в возрасте до 1 года — 0,1 мг 1—2 раза в сутки, до 5 лет — 0,1 мг 2 раза в сутки и от 6 до 12 лет — 0,1 мг 2—3 раза в сутки.

6.2 Серотонина адипинат.

5 – окситриптамина адипинат

 Мол. масса 322,3

 Белый или белый с кремоватым оттенком кристалли­ческий порошок, без запаха, растворим в воде, трудно растворим в спирте, нерастворим в эфире; т. пл. 175— 179°С (в интервале 2°С); МРТУ 42 № 3851-70.

 Серотонин — биогенный амин, обладающий разнообразными физиологическими свойствами. Характер­ной его особенностью является способность вызывать со­кращение гладкой мускулатуры и сужение кровеносных сосудов, укорачивать время кровотечения, повышать коли­чество тромбоцитов в периферической крови и их агрега­цию, увеличивать устойчивость капилляров.

Применяют серотонина адипинат для лечения гемор­рагического синдрома при различных патологических со­стояниях, в том числе при болезни Верльгофа, гипо - и ап-ластической анемии, тромбастении, геморрагическом ва-скулите, после лечения злокачественных новообразований цитостатическими средствами.

 Выпускается в ампулах по 1 мл 1 % раствора N. 10.

 Метод синтеза серотонина адипината разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро:

 Схема аналогична получению мексамина и предусматривает использование общего полупродукта — калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V), метод приго­товления которого из малонового эфира и акрилонитрила рассмотрен при изложении способа синтеза мексамина.

 Паранитрофенол (I) при взаимодействии с бензил-хлоридом в спиртово-щелочной среде превращают в п-бен-зилоксинитробензол (II), который восстанавливают в при­сутствии никелевого катализатора до п-бензилоксианили-на (III), и последний диазотируют нитритом натрия в солянокислой среде. Полученный п-бензилоксифенилдиазо-ний хлорид (IV) без выделения подвергают взаимодейст­вию с калиевой солью З-карбоксипиперидона-2 (V). Обра­зовавшийся п-бензилоксифенилгидразон пиперидиндио-на-2,3 (VI) циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты. Продукт циклизации—1-оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII) — омыляют едким кали с раскрытием лактамного кольца и при дальнейшей об­работке уксусной кислотой выделяют 5-бензилокси-триптамин-2-карбоновую кислоту (VIII). Во избежание повторного замыкания лактамного цикла осуществляют фталильную защиту первичной аминогруппы и N-фталил-5-беизилокситриптамин-2-карбоновую кислоту подвергают термическому декарбоксилированию до М-фталил-5-бен-зилокситриптамина (IX). В соединении IX снятие М-фта-лильной защиты проводят гидразингидратным методом, О-бензильной защиты — гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора. Полученный серотонин выде­ляют в виде адипината XI. Метод является преимущественным по сравнению с другими описанными в литературе способами синтеза серотонина: из м-нитробензальдегида через м-оксибензальдегид, 2-нитро-5-оксибензальдегид, 2-нитро-5-бензилокси-β-нитростирол и 5-бензилоксииндол с последующей конден­сацией с оксалилхлоридом, обработкой дибензиламином, восстановлением алюмогидридом лития и каталитическим снятием О-бензильной защиты (И стадий с общим выхо­дом 11%); из о-хлорбензойной кислоты через 2-хлор-5-нитробензойную кислоту, 2-хлор-5-аминобензойную кислоту, 2-хлор-5-бензилоксибензойную кислоту, 2-М-карбоксиме-тил-М-ацетиламино-5-бензилоксибензойную кислоту, 1-ацетил-З-ацетокси-5-бензилоксииндол, 1 -ацетил-5-бензилокси-индоксил с последующей конденсацией с циануксусной кислотой, восстановлением нитрильной группы алюмогид-ридом лития и каталитическим снятием п-бензильной за­щиты (11 стадий с общим выходом 11%); по реакции Фишера из п-бензилоксифенилгидразина и труднодоступ­ного ацеталя γ-аминомасляного альдегида, из диэтилового эфира янтарной кислоты и этилформиата через β-формил-пропионовую кислоту и ее п-бензилоксифенилгидразон с применением реакции Фишера, превращением 3-карбэто-ксиметил-5-бензилоксиидола через гидразид в амид и вос­становление последнего алюмогидридом лития (8 стадий с общим выходом 10,5%); из п-бензилоксианилина через п-бензилоксифенилдиазоний хлорид и продукт взаимодей­ствия последнего с этиловым эфиром а-ацетил-б-фталими-довалериановой кислоты с дальнейшей циклизацией по Фишеру и снятием N-фталильной и О-бензильной защит­ных групп (девять стадий с общим выходом ~11%).

 п-Бензилоксинитробензол (II).

Смесь 252 г п-нитрофе-нола (I), 1,92 л, изопропилового спирта, 134 мл 42% рас­твора едкого натра и 250 мл хлористого бензила кипятят 6 ч, охлаждают до 15°С и оставляют при этой темпера­туре на 2 ч. Осадок II отфильтровывают, промывают изо-пропиловым спиртом (2 раза по 120 мл) и водой (3 раза по 500 мл). Получают 387,7 г (93%) II с т. пл. 106—107°С (содержание основного вещества 99%).

 п-Бензилоксианилина гидрохлорид (III).

Раствор 840 г II в 4,2 л этилового спирта гидрируют в присутствии ни­келевого катализатора при 20—25°С и давлении водоро­да 20 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 500 мл этилового спирта. К объединенным спиртовым рас­творам при температуре не выше 16°С приливают посте­пенно при перемешивании ~400 мл конц. соляной кисло­ты до рН 3,5. Выделяются кристаллы III; для полноты кристаллизации дают выдержку 1,5 ч при +5°С, перио­дически проверяя рН. Осадок отфильтровывают. Спирто вой маточный раствор упаривают до Vis первоначального объема, остаток охлаждают до 10—15°С и дополнительно выделившееся количество 111 отфильтровывают. Общин выход 786 г (91%); т. пл. 214—216°С, содержание основ­ного вещества не ниже 99%.

 3-п-Бензилоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VI).

В смеси 900 мл воды и 195 мл соляной кислоты раство­ряют 141,4 г III. Раствор охлаждают до 10—15°С и к нему под поверхность постепенно приливают раствор 46,3 г нитрита натрия в ПО мл воды, поддерживая температуру реакционной массы 10—15°С за счет охлаждения извне. Дают дополнительно выдержку 30 мин и контролируют конец реакции йодокрахмальной бумажкой (по наличию свободной азотистой кислоты). Азотистую кислоту разла­гают прибавлением 5 г мочевины. К диазораствору прили­вают раствор 140 г ацетата натрия в 140 мл воды до рН 4,5—5. Массу охлаждают до 0°С, фильтруют и при пере­мешивании прибавляют к охлажденному до 0°С и под­кисленному уксусной кислотой до рН 4,5—5 раствору V, приготовленному, как описано в синтезе мексамина (см. с. 164), из 105,8 г З-карбэтоксипиперидона-2. Внешнее охлаждение снимают и массу перемешивают 6 ч (темпе­ратура постепенно повышается до комнатной), после чего перемешивание продолжают еще 24 ч при 20—25°С. Оса­док VI отфильтровывают, промывают водой (5 раз по 100 мл), спиртом (2 раза по 50 мл) и высушивают в ва­кууме при 40°С. Выход 177,8 г (86,9%).

 1-Оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII).

Смесь 540 мл этилового спирта, 27,6 мл серной кислоты и 177,8 г гидразона VI кипятят при перемешивании 2 ч. При нагревании взвесь гидразона VI растворяется и при­мерно через 1 ч появляется осадок VII. Массу охлаждают до 8—10 °С в течение 2 ч. Осадок VII отфильтровывают, промывают 60 мл этилового спирта и 3 раза по 100 мл роды (до отсутствия кислой реакции на конго). Получают 190 г сырого VII (127 г в пересчете на сухой, выход 80,7%), который без высушивания направляют на следую­щую стадию.

 5-Бензилокситриптамин-2-карбоновая кислота (VIII).

К раствору 216 г едкого кали в 1,3 л воды прибавляют 100 г карболина VII (в пересчете на сухой) ц 1,3 л эти­лового спирта. Кипятят при перемешивании 6 ч, подкисля­ют уксусной кислотой (~216 мл) до рН 6, охлаждают до 20—30 СС, дают выдержку 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл 50% этилового спирта и 5 раз по 200 мл горячей воды. Сушат при 1000С. Выход 122 г (86,5%); т. пл. 212—214 °С, содержание основного вещества не ме­нее 86%.

 5-Бензилокситриптамин (X).

Смешивают 100 г мелко растертой кислоты VIII с 50,2 г фталевого ангидрида и нагревают без перемешивания до 180 °С. При этом проис­ходит образование М-фталил-5-бензилокситриптамин-2-карбоновой кислоты и отгонка воды. Далее температуру постепенно поднимают в течение 1 ч до 240 °С. Начинает­ся процесс декарбоксилирования и масса разжижается. Пускают мешалку и перемешивание при 235—240 °С про­должают 2 ч (конец декарбоксилирования контролируют по'прекращении выделения углекислого газа). Затем мас­су охлаждают до 100°С и постепенно приливают 700 мл этилового спирта и 45 мл гидразингидрата. Кипятят при перемешивании 3 ч, охлаждают до 20 °С, осадок отфильт­ровывают, промывают спиртом (3 раза по 50 мл). Объеди­ненные спиртовые растворы охлаждают до 5°С и подкис­ляют по конго соляной кислотой (~65 мл), перемешива­ние при 0+5 °С продолжают 3 ч. Выделившийся осадок 5-бензилокситриптамина гидрохлорида отфильтровывают, промывают 2 раза по 25 мл этилового спирта и растворя­ют в 1,2 л кипящей воды с добавкой 8 г угля. К отфильт­рованному водному раствору при 70—80 °С и перемеши­вании постепенно приливают 10% раствор едкого натра · до устойчивой сильнощелочной реакции по фенолфталеину. Массу охлаждают до 10 °С, выделившийся осадок основа­ния X отфильтровывают, промывают водой (3 раза по 20 мл) до отсутствия щелочной реакции и сушат при 50— 60 °С, после чего перекристаллизовывают из 200 мл бен­зола с добавкой 2 г активированного угля. Выпавшие при охлаждении до 10°С кристаллы X отфильтровывают, про­мывают 2 раза по 20 мл холодного бензола. Бензольные фильтраты упаривают до 0,2 первоначального объема, охлаждают до 10 °С и отфильтровывают дополнительное количество X. Общий выход 27,5 г (37,7%); т. пл. 90— 92°С; содержание основного вещества не ниже 98%.

 Серотонина адипинат (XI).

150 г X, 3 л этилового спирта и 30 г палладиевого катализатора, содержащего 5% окиси палладия на карбонате калия, гидрируют при 18—25 °С и давлении водорода 3 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 150 мл этилового сЛирта и к спиртовому фильтрату приливают горячий раствор 82,5 г адипиновой кислоты; \в 450 мл этилового спирта. (Фильт­рацию растворов, содержащих серотонин, и получение серотонина адипината необходимо проводить быстро, так как серотонин на воздухе темнеет.) При охлаждении вы­деляется осадок серотонина адипината (выделение кри­сталлов ускоряется затравкой). Массу охлаждают 1 ч при 0°С, продукт отфильтровывают, промывают 150 мл эти­лового спирта. Спиртовые маточные растворы упаривают в вакууме до '/в первоначального объема и выделяют до­полнительное количество XI. Весь полученный продукт перекристаллизовывают из 85% этилового спирта с до­бавлением активированного угля. Спиртовой раствор ох­лаждают до 0°С, XI отфильтровывают, промывают холод­ным (0°С) этиловым спиртом и сушат при 50—60 °С. По­лучают 143 г (82,4%) XI [11].

6.3 Мексамин

Мол. масса 226,5

 Белый или белый с серовато-кремовым оттенком кри­сталлический порошок, растворим в воде, метиловом и эти-ловом спиртах, нерастворим в эфире, бензоле, хлористом метилене; т. пл. 242—244 °С разл.; Мексамин —оригинальный радиопротектор, близкий по фармакологическим свойствам к серотонину. Препарат вызывает сокращение гладкой мускулатуры, сужение кровеносных сосудов, уменьшение диуреза.

 Применяют мексамин для профилактики лучевой реак­ции, в том числе при рентгенотерапии злокачественных но­вообразований. В отличие от серотонина используется пероральво.

 Форма выпуска: таблетки по 0,05 г, покрытые обо­лочкой, N. 50 Метод синтеза мексамина разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро.

 При конденсации по Михаелю малонового эфира (I) с акрилонитрилом (II) получают диэтиловый эфир β-циан-этилмалоновой кислоты (III), который путем каталитиче­ского восстановления в присутствии никеля превращают в 3-карбэтоксипиперидон-2 (IV). Сложно эфирную группу в оксоэфире IV омыляют и полученную калиевую соль З-карбоксипиперидона-2 (V) без выделения подвергают взаимодействию с п-метоксифенилдиазоний хлоридом (VI), образующимся при диазотировании нитритом натрия в со­лянокислой среде п-анизидина (VII). Возникающий 3-п-метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII) подвер­гают циклизации нагреванием в водно-спиртовой среде с кислотным катализатором. Продукт циклизации по Фи­шеру — 1 -оксо-6-метокси-1, 2, 3, 4-тетрагидро-β-карболин (IX)—омыляют едким кали с раскрытием шестичленного лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксус­ной кислотой выделяют 5-метокситриптамин-2-карбоно-вую кислоту (X), которую подвергают декарбоксилиро-ванию с дальнейшим выделением 5-метокситриптамина гидрохлорнда [мексамина (XI)]. Приведенный выше ме­тод имеет преимущество перед другими опубликованными в литературе способами синтеза 5-метокситриптамина: из п-метоксифенилгидразина и диэтилацеталя γ-аминомасля-ного альдегида с циклизацией по Фишеру соответствующе­го гидразона, основанного на использовании труднодоступ­ного - γ-аминомасляного альдегида; из п-метоксифенилгид­разина и труднодоступного γ-хлормасляного альдегида, из 5-метоксииндола через магиийорганическое про­изводное с дальнейшей конденсацией его с хлорацетони-трилом и восстановлением 5-метоксииндолил-З-ацетони-трила натрием в кипящем спирте; через полученный по реакции Вильсмайера 5-метоксииндол-З-альдегид и 3- (β-нитровинил) -5-метоксииндол с восстановлением по­следнего алюмогилоидом лития в тетрагидрофуране; из п-метоксифенилгидразона β-формилпропионовой кислотыс циклизацией по Фишеру в этиловый эфир 5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты и далее через гидразид и амид с восстановлением последнего алюмогидридом лития; из п-метоксифенилдиазоний хлорида и этилового эфира α-ацетил-б-фталимидовалериановой кислоты с циклизаци­ ей получающегося гидразона по Фишеру (в варианте Аб­рамовича и Шапиро), омылением сложноэфирной группы в 2-карбэтокси-3-(β-фталимидоэтил)-5-метоксииндоле, декарбоксилированием и снятием фталильной защиты; из 5-метоксииндола через 5-метоксиграмин и 5-метоксииндолилацетонитрил с восстановлением нитрильной группы по методу А. П. Терентьева, М. Н. Преображенской и Бан-Лун-Ге — действием гидразингидрата в присутствии никеля Ренея.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7