Главная Иностранные языки Информатика Искусство и культура Исторические личности Матметоды в эк-ке Метрология Неопределено Режущий инструмент Реклама и PR Ресторанно-гостиничный бизнес бытовое обслуживан Государственное регулирование и налогообложение Гражданское право Гражданское процессуальное право САПР Стратегический менеджмент Схемотехника Уголовное право Уголовный процесс Управление персоналом Физика Эктеория Электротехника Этика эстетика Юридпсихология Карта сайта	Рефераты. Серотонинотропные вещества  В России в начале 19 века для лечения меланхолии использовался «рвотный винный камень, сладкая ртуть, белена, наружное натирание головы рвотным винным камнем, приложение пиявиц к заднему проходу, нарывные пластыри и другого рода оттягивающие лекарства. Теплые ванны предписывали зимой, а холодные летом. Часто прикладывали моксы к голове обоим плечам и дели прижоги на руках»   До начала эпохи препаратов эпоха антидепрессантов широко использовались различные наркотические вещества. Наиболее популярным "антидепрессантом" был опиум и различные опиаты, которые продолжали применять вплоть до 60-х годов 20 века. О использовании опиума при лечении депрессий упоминается еще в трактатах древне-римкого врача Галена (130 – 200 г. н.э).  Для лечение депрессий в 19 веке применялся наркотик каннабис, по сути дела являющийся обыкновенной марихуаной или коноплей. Каннабис употребляется человечеством более 10000 лет, первые свидетельства использования его в фармакологических целях, в том числе при депрессиях относятся к 3 веку до н.э. в Китае. В Европе каннабис появился значительно позже – в 19 веке. В 40-х гг. XIX века парижский врач Жак-Йозеф Моро де Ту полагая, что для избавления от меланхолии нужно "заменить симптомы душевной болезни аналогичными, но контролируемыми симптомами, вызванными наркотиками" применял каннабис при депрессиях и обнаружил, что он в числе прочего вызывает оживление и эйфорию. Данный эффект, впрочем, был весьма кратковременным.   В 1884 году З.Фрейд впервые попробовал кокаин, что привело к выпуску его первого крупного труда, который назывался «О коке». В нем говорится в том числе о применении кокаина при лечении депрессий. В то время кокаин продавался в аптеках свободно и без рецепта, и прошел не один год, прежде чем были выяснены отрицательные стороны этого "лекарства" - сильная наркозависимость, и то, что употребление кокаина само по себе приводит к депрессии, которая даже получила имя - «кокаиновая грусть»[6]. 4. Классификация В данном разделе содержится классификация серотониновых средств и серотониновых рецепторов – мест, где происходит усвоение серотониновых средств. 4.1. Классификация серотониновых рецепторов   В настоящее время известно около 15 типов центральных серотониновых рецепторов. Экспериментально обнаружено, что нейролептики связываются в основном с серотониновыми (5-HT) рецепторами первых трех типов. На 5-HT1а-рецепторы эти препараты оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия данного эффекта могут проявляться в усилении антипсихотической активности, уменьшении выраженности когнитивных расстройств, коррекции негативной симптоматики, антидепрессивном действии и снижении числа экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет воздействие нейролептиков на серотониновые рецепторы 2-го типа, особенно на подтипы а и с. 5-HT2а-рецеп торы находятся преимущественно в коре мозга и их чувствительность у больных шизофренией повышена. Поэтому с блокадой 5-HT2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счет увеличения общей продолжительности медленноволновых (d-волны) стадий сна, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли. С другой стороны, при блокаде 5-HT2а-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов и нарушение эякуляции у мужчин. Считается, что воздействие нейролептиков на 5-HT2с-рецепторы вызывает седативный (анксиолитический) эффект, усиление аппетита (сопровождающееся увеличением массы тела) и уменьшение выработки пролактина. 5-HT3-рецепторы находятся преимущественно в лимбической области и при их блокаде прежде всего развивается антиэметический эффект, а также усиливается антипсихотическое и анксиолитическое действие[8]. Таблица 4.1 Характеристика 5-НТ рецепторов [4].
Summary of characterised 5-HT receptors, with selected agonist/antagonist agents
receptor	Actions	agonists	antagonists
5-HT1A	CNS: neuronal inhibition, behavioural effects (sleep, feeding, thermoregulation, anxiety)	buspirone	spiperone, methiothepin, ergotamine, yohimbine
5-HT1B	CNS: presynaptic inhibition, behavioural effects; vascular: pulmonary vasoconstriction	ergotamine, sumatriptan	methiothepin, yohimbine, metergoline
5-HT1D	CNS: locomotion; vascular: cerebral vasoconstriction	sumatriptan	methiothepin, yohimbine, metergoline, ergotamine
5-HT2A	CNS: neuronal excitation, behavioural effects; smooth muscle: contraction, vasoconstriction / dilatation; platelets: aggregation	α-methyl-5-HT, LSD (CNS)	ketanserin, cyproheptadine, pizotifen, LSD (PNS)
5-HT2B	stomach: contraction	α-methyl-5-HT, LSD (CNS)	yohimbine, LSD (PNS)
5-HT2C	CNS, choroid plexus: cerebrospinal fluid (CSF) secretion	α-methyl-5-HT, LSD (CNS)	mesulergine, LSD (PNS)
5-HT3	CNS, PNS: neuronal excitation, anxiety, emesis	2-methyl-5-HT	metoclopramide (high doses), renzapride, ondansetron, alosetron
5-HT4	GIT, CNS: neuronal excitation, gastrointestinal motility	5-methoxytryptamine, metoclopramide, renzapride, tegaserod	GR113808
5-ht5	CNS: unknown	unknown	unknown
5-ht6	CNS: unknown	unknown	unknown
5-HT7	CNS, GIT, blood vessels: unknown	5-carboxytryptamine, LSD	methiothepin

 

4.2. Классификация серотонинотропных средств.

 

А. Серотониномиметики.

 1. Непрямого (пресинаптического) типа действия - блокирующие обратный захват СТ –

 антидепрессанты: флуксетин, тразодон, флувоксамин.

 2. Прямого (рецепторного типа действия – серотонина адипинат, мексамин, квипазин,

 (используются в экспериментальной фармакологии).

Б. Антисеротонинонергические средства.

 1. Непрямого типа действия:

 а) нарушающие образование серотонина – парахлорфенилаланин (используется в  эксперименте);

 б) нарушающие депонирование серотонина – резерпин.

 2. Прямого (рецепторного) типа дествия – блокаторы рецепторов серотонина:

 а) специфические конкурентные антагонисты – метизергид, пазотифен, лизурид, кетансерин, эбрантил;

 б) неспецифические антагонисты – ципрогептадин, аминазин, галоперидол, морфин [3];

Классификация антидепрессантов

1.Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения

Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол, лофепрамин.

Механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина(5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы – МАО (пиразидол)

2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина

 (СИОЗНС)  Представители: венлафаксин, милнаципран

Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонинанервными окончаниями

3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин и др. Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата серотонина нервными окончаниями

4. Ингибиторы моноаминоксидазы

а) необратимые

Представители: фенелзин, транилципромин

б) обратимые

Представители: моклобемид, пиразидол

5. Активаторы обратного захвата серотонина

Представитель: тианептин (синоним - коаксил)

6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия

Представители:

Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT постсинаптических рецепторов серотонина Нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT2-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному транспортеру серотонина

Миртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающиевысвобождение серотонина, в результате чего

серотонинергическая нейропередача усиливается; б) блокирует постсинаптические 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи [8].

 

 

 

 

 

Таблица 4.2..

Клиническая классификация антидепрессантов [9].

антидепрессанты - седатики
 фторацизин
 тримипрамин (сюрмонтил, герфонал, сапилент)
 доксепин (синэкван, новоксапин, апонал)
 амитриптилин (лароксил, элавил, дамилен, триптизол)
 миансерин (леривон, толван, миансан, атимил)
 миртазапин (ремерон, мепирзапин)
 амоксапин (моксадил, азендин, демолокс)
 азафен (пипофезин)
 бутриптилин (эваден)
 альпразолам (ксанакс, альзолам, кассадан)
 адиназолам (дерацин)
 оксилидин (бензоклидин)
 тразодон (дезерил, триттико, прагмарель)
 кловоксамин
 флувоксамин (феварин, флоксифрал, мироксим)
 фемоксетин (малексил)
 опипрамол (инсидон, прамалон)
 медифоксамин (кледиаль, гердаксил)
 мефазодон (серзон)
антидепрессанты сбалансированного действия
 венлафаксин (эффексор)
 триптофан (атримон, бикалм, биотин)
 5-окситриптофан (окситриптан, левотим, претонин)
 мапротилин (лудиомил)
 ноксиптилин (агедал, ногедал, дибензоксин)
 досулепин (дотиепин, протиаден, идом)
 мелитрацен (траусабун, адаптол, метраксил)
 дибензепин (экатрил, новерил, неодалит, депрекс)
 диметакрин (истонил)
 тианептин (стаблон, коаксил)
 лофепрамин (гамонил, тимелит)
 мидалципрам (милнаципрам)
 кинупрамин (кеворил, кинуприн)
 пропизепин (вагран)
 ритансерин
 сертралин (золофт)
 пароксетин (аропакс, паксил)
 пиразидол (пирлиндол)
 кароксазон (тимостенил, суродил)
 кломипрамин (анафранил, гидифен)

антидепрессанты - стимуляторы
 вилоксазин (вивалан, эмовит)
 s-аденозилметионин (самир, гептрал)
 иприндол (галатур, прондол, тертран)
 инказан (метралиндол)
 бефол
 цефердин
 имипрамин (мелипрамин, тофранил, прилойган)
 минаприн (кантор)
 нортриптилин (авентил, психостил, нортрилен)
 бефуралин
 протриптилин (вивактил, конкордин)
 метапрамин (тимаксель)
 томоксетин
 дезипрамин (пертофран, петилил, норпрамин)
 циталопрам
 флуоксетин (прозак, продел)
 аминептин (сюрвектор)
 бупропион (велбутрин, амфебутамол)
 толоксатон (гуморил, перенум)
 брофаромин
 моклобемид (аурорикс)
 индопан
 сиднофен
 ниаламид (нудерал, новазид)
 ипрониазид (ипразид, марсилид)
 транилципромин (трансамин, парнот)
 фенелзин (нардил)

5. Механизм биологической активности антидепрессантов

5.1 Механиз мусваивания антидепрессантов.

 

На протяжении почти полувековой истории экпериментального и клинического изучения антидепрессантов представления о возможных механизмах их действия претерпели значительную эволюцию, для которой характерно несколько этапов. Как уже отмечалось, первые гипотезы, объясняющие антидепрессивный эффект имипрамина и ипрониазида, исходили из представления о нарушении в условиях депрессии функции моноаминергической нейропередачи в специфических структурах мозга, ответственных за регуляцию эмоциональной сферы. Было установлено, что ингибирование обратного захвата НА и серотонина, наблюдаемое при действии имипрамина и дезипрамина как in vitro, так и in vivo сопровождается усилением синаптического действия этих моноаминов за счет увеличения их внеклеточной концентрации. Аналогичный результат достигается вусловиях ингибирования моноаминоксидазы, так как при этом замедляется метаболическая деградация нейромедиаторов-моноаминов, их внутриклеточное содержание и пресинаптическое высвобождение увеличиваются. Важно отметить, однако, что эффект ингибирования обратного захвата нейромедиаторов проявляется уже при однократном применении препаратов, в то время как для достижения клинического антидепрессивного эффекта требуется несколько недель. Кроме того,известно, что корреляции между ингибиторными (в отношении функции обратного захвата) концентрациями антидепрессантов и их средними терапевтическими дозами в клинике не существует (см. табл. 5.3). В поисках молекулярной мишени для действия антидепрессантов были описаны центры специфического высокоаффинного связывания имипрамина на мембранах мозга и тромбоцитов, получившие название имипраминовых рецепторов. Позднее было показано, что эти участки представляют собой специфический белок, встроенный в пресинаптическую мембрану окончаний серотонинергических нейронов, так называемый мембранный транспортер серотонина, в настоящее время детально охарактеризованный молекулярно-биологическими методами. Тем самым способность антидепрессантов ингибировать обратный захват нейромедиаторов получила подтверждение на современном методическом уровне. Основные элементы механизма действия антидепрессантов удобно рассмотреть на рисунке 5.1.

 

Рисунок 5.1.

Эффекты хронического применения ТЦА на уровне взаимодействия норадренергических и серотонинергических нервных окончаний с постсинаптическим нейроном.

Как видно, на пре- и постсинаптическом уровне имеется несколько молекулярных "мишеней", на которые направленодействие антидепрессантов. Пресинаптическое звено адренергического синапса представлено: а) мембранным транспортером, обеспечивающим обратный захват НА(показан стрелкой); б) ферментом МАО, локализованном в митохондриях; в) альфа2-адренорецептором,осуществляющим тормозный контроль пресинаптического высвобождения НА (соответственно блокада этого рецептора ведет к увеличению выброса нейротрансмиттера, усилению нейропередачи). На постсинаптической мембране локализованы альфа1- и бета-адренорецепторы. Отличие нейрохимической организации серотонинергического нейрона состоит в том, что на уровне пресинапса помимо специфическоготранспортера 5-HT (показан стрелкой) функционируют два вида рецепторов: серотониновый ауторецептор 5-HT1A и адренергический гетерорецептортипа альфа2, которые обеспечивают двойной модулирующий контроль серотонинергической нейропередачи. На постсинаптическом нейроне локализованы два вида адрено- (альфа1- и бета-) рецепторов и две разновидности рецепторов серотонина (5-HT1A и 5-HT2).

 Блокада обратного захвата моноаминов сопровождается следующими изменениями синаптического баланса:

а) внеклеточная концентрация моноаминов (НА и 5-HT) возрастает;

б) ответы альфа2- и бета-адренорецепторов угнетаются;

в) ответы 5-HT1A и 5-HT2 рецепторов снижаются;

г) снижение чувствительности (десенситизация) альфа2-адренорецептороввлечет за собой увеличение выброса НА и 5-HT и соответствующие изменения синаптической передачи;

д) суммарно постсинаптический поток информации ослабляется через бета-адрено- и 5-HT2 рецепторы, но усиливается за счет активации альфа1- и 5-HT1A-рецепторов.

Следует отметить, что в приведенной схеме, отражающей сложный характер изменений синаптического баланса при действии антидепрессантов, многое остается не вполне выясненным.

 Аналогичные рассуждения приложимы к трактовке механизма действия селективных ингибиторов захвата НА и 5-HT с той разницей, что последние не связываются с рецепторами (для некоторых препаратов исключение составляет мускариновый холинорецептор). Антидепрессанты рецепторного действия,не влияя на процессы обратного захвата, проявляют свои эффекты за счет блокады пресинаптических альфа2-адренорецепторов, результатом чего являетсяусиление выброса нейротрансмиттеров (НА и 5-HT) в синаптическое пространство. Изучению механизмов действия антидепрессантов в последние годы уделяется большое внимание. Исследования в этом направлении позволили прийти к ряду новых представлений. Основным противоречием долгое время оставалось несоответствие между биохимическим эффектом однократного ("острого") применения антидепрессантов и следствием длительного введения тех же веществ. Стало очевидным, что гипотеза ингибирования обратного захвата моноаминов не пригодна в качестве нейрохимической основы стойкого антидепрессивного эффекта,наблюдаемого в условиях длительного применения антидепрессантов. Возникло представление об адаптивных перестройках моноаминергических систем мозга,развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами и включающих такие звенья, как регуляция состояния рецепторов, их сопряжение со вторичными мессенджерами, внутриклеточная передача сигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов, простагландина Е2, циклооксигеназного каскада.Показано, что изменения этих систем имеют место при депрессии и подвергаются редукции в процессе терапии антидепрессантами.
В конце 70-х годов возникло представление о десенситизации бета-адренорецепторов мозга как об одном из механизмов действия ТЦА. Такой механизм, по-видимому, реализуется в условиях стойкого повышения внеклеточной концентрации НА. Развивается состояние пониженной регуляции бета-адренорецепторов (феномен downregulation), противоположное тому, что имеет место при депрессии. Ряд данных свидетельствует о возможном участии других нейротрансмиттерных систем, в частности глутаматергической, стероидных рецепторов мозга, изменений секреции гормона роста, вовлечении гормоновпередней доли гипофиза в механизмы, лежащие в основе антидепрессивного эффекта. Приведенные данные при всей их фрагментарности свидетельствуют о сложностирассматриваемой проблемы, решение которой, принимая во внимание ее несомненную социальную значимость, потребует дальнейших разностороннихисследований.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7