При изучении иммунологических показателей у  больных с двумя  разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой  в  стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили  некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула  периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида  опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.

Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного  числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов  - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое  восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).

Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со  злокачественными  новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых  Т-лимфоцитов,  Т-хелперов и проявляющиеся в анергии  к  туберкулину  и  другим  вирусным,  бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).

Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с  BCG-вакциной,  с  постоянным  снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).

Гуморальный иммунитет, как правило, страдает  незначительно,  особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).

Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы  иммунитета у больных детей.

По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.

По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей  из  100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием.   По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления.  Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки  (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).

Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под  наблюдением  находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА  ИНФЕКЦИОННЫХ  ЗАБОЛЕВАНИЙ  У ДЕТЕЙ  С  ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ  ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.

Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3). 

Исследования уровня специфических антител против различных  инфекционных заболеваний у больных, получавших  комплексное  противоопухолевое лечение, включающее в  себя  полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу  злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).

Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.

Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).

В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).

Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).

Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.

Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck)  у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином  или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными,  чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими  заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).

 Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).

Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).

Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).

Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).

БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).

Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым,  чем  в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).

Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей.  Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).

   Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.

ГЛАВА II.     СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ПРОЦЕССЕ  ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ.

Как было показано в обзоре литературы, тяжелые патологические состояния, связанные с развитием злокачественного новообразования, оказывают отрицательное воздействие на иммунную систему больного, которое еще более усугубляется применяемыми терапевтическими мерами (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106).

Учитывая это, мы исследовали показатели иммунного статуса у детей, находившихся в фазе ремиссии после окончания специфического противоопухолевого лечения.

1. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ В АНАМНЕЗЕ В СРАВНЕНИИ С ВОЗРАСТНЫМИ НОРМАМИ.

Всего нами было обследовано 120 детей в возрасте от 4 до 15 лет, имеющих в анамнезе солидные опухоли и закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад.

Мы сравнили показатели иммунного статуса 93 детей в возрасте от 7 до 15 лет с возрастными нормами иммунологических показателей, принятыми в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (14, 58).  Результаты исследования представлены в таблице 4.

При анализе полученных данных было выявлено, что у детей, излеченных от онкологических заболеваний, имеются отклонения от возрастной нормы, выраженные в достоверном снижении относительного и абсолютного числа лимфоцитов, В-лимфоцитов, относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т- супрессоров (CD8+),  имеется тенденция к повышению абсолютного и относительного числа Т-хелперов (CD4+), иммунорегуляторного индекса (ИРИ).

Таблица 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.

Однако, средние значения показателей иммунного статуса у детей, перенесших онкологические заболевания и находящихся в состоянии ремиссии более 2 лет, находятся в пределах возрастной нормы, принятых в России и равных М+/-1,5 δ (14, 58).

Мы проанализировали направленность изменений иммунного статуса, характерную для таких детей. Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей старше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-супрессоров (CD8+) - они выражены в  снижении их относительного числа относительно возрастной нормы у 45,6% и 54,4% детей соответственно, у 61,3% детей снижено абсолютное число В-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс повышен у 45,6% обследованных детей, у 44,4% пациентов было снижено процентное содержание лимфоцитов. Результаты анализа представлены в таблице 5.

Таблица 5. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ СРЕДНЕЙ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (n=93)

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13