Исследования, проводимые как российскими, так и зарубежными специалистами, говорят еще и том, что в мире на одну женщину-самоубийцу приходится в среднем трое-четверо мужчин. Когда Л.Радкевич, И.Николаева и К.Гюльазизова сопоставили коэффициенты смертности от суицида в отдельных странах с преобладанием МА или БА, - в России и Южной Корее, Финляндии и Сингапуре, в Канаде и Венесуэле, то пришли к выводу, что КС в 3-5 раз выше (особенно у мужчин) в тех этнических популяциях, где преобладает фенотип МА. Уровень и качество жизни в России ниже, чем, например, в Южной Корее, в Финляндии и Сингапуре они на одном уровне, а в Канаде гораздо выше, чем в Венесуэле. Все это говорит о том, что смертность от суицида имеет не только социальные причины, но и является сложной многофакторной проблемой, в которой определяющую роль играет все-таки медико-биологический аспект. И такого рода смертность в этнических популяциях у большинства возрастных групп мужчин и женщин ассоциируется с медленным типом NAT2. Фенотип МА, по всей вероятности, имеет более высокую предрасположенность к суицидальному поведению, что может быть связано с большим количеством мутаций, чем у фенотипа БА.
Наибольшую связь суицидов с преобладанием медленного фермента наши исследователи выявили у мужчин в группах от 15 до 44 лет, у женщин - от 45 до 64 лет. У подростков в период полового созревания активность NAT2 резко падает, и мелатонина в эпифизе очень мало. В таком возрасте молодые люди часто подвержены депрессиям и самоубийствам. Другую возрастную группу, склонную к суициду, составили мужчины и женщины старше 75 лет с исходно быстрым типом работы фермента NAT2. Это период старения, и связанное с ним психоэмоциональное напряжение может приводить к самоубийствам. Увеличение смертности от суицида и у мужчин, и у женщин БА и МА в данной возрастной группе объясняется снижением активности эпифиза в период менопаузы, и, следовательно, с угнетением активности фермента NAT2 и снижением мелатонина.
Сотрудники центра проводили свои исследования, связанные с частотой встречаемости фенотипа БА, и в российской популяции, в которой проживают более 100 этносов. Исследования показали, что в русской этнической популяции преобладает фенотип медленного ацетилирования фермента NAT2, и коэффициент смертности от суицида среди мужского населения является самым высоким в мире. КС от суицида у мужчин, начиная с 15 лет, увеличивается, достигая пика в возрастной группе 45-54 лет (зрелый возраст). У женщин коэффициент смертности от самоубийств также увеличивается с возрастом, но свою наивысшую точку он получает только к старости. Причем смертность у мужчин в России, начиная с 80-х гг. до 2000 г., росла во всех возрастах. У женщин картина за этот период несколько иная: в молодом возрасте (15-24 года) КС от суицида имеет тенденцию к увеличению, а в остальных возрастных группах он снижается. Необходимо сказать о том, что одна из причин гибели от суицида мужского населения нашей страны связана, по всей вероятности, с потреблением алкоголя. На это указывают также исследования, проводимые профессором А. Немцовым.
Л.Радкевич, И.Николаева и К.Гюльазизова, проанализировав и сравнив данные смертности в РФ и в других государствах, пришли к заключению о том, что, например, в России и во Франции КС от самоубийств у мужчин увеличивается в одних и тех же возрастных группах, но в России коэффициент смертности в 2-3 раза больше, чем во Франции. У женщин коэффициент от суицида также выше, чем во Франции, особенно в возрастных группах до 15 лет и с 15 до 34 лет. КС от суицида у мужчин в России и в Эстонии тоже возрастает в одних и тех же группах, но в нашей стране он в 1,5 раза больше. Когда же ученые сравнили данные по России с данными по Японии и Чили, то оказалось, что величины КС в России в 2-3,5 раза выше, чем в Японии и в 3-4 раза выше, чем в Чили.
Влияют ли на суицидальное поведение человека другие факторы, как внутренние, так и внешние? Российские исследователи не отрицают это, но полученные ими данные по значительному различию смертности от суицида, связанные с фенотипом NAT2, могут способствовать выявлению в этнических популяциях возрастных групп риска, и, следовательно, более целенаправленно проводить в дальнейшем профилактику суицидального поведения человека.
Причины и механизм развития аффективных психозов пока полностью не установлены, хотя в последние десятилетия получены в этой области новые существенные данные. Они касаются в первую очередь характера наследования заболевания и нейрохимии аффективной патологии, а также действия антидепрессантов и других лечебных средств на уровне рецепторов нервных клеток. Такие данные позволяют по-новому взглянуть на роль в патогенезе заболевания ранее установленных нарушений обмена биогенных аминов, эндокринных сдвигов, изменений водно-солевого обмена, патологии циркадных ритмов, влияния пола и возраста, конституциональных особенностей. Основанные на этих данных различные гипотезы этиологии и патогенеза аффективных психозов отражают не только общие представления о биологической сущности заболевания, но и представления о роли отдельных факторов в формировании клинических особенностей болезни.
В настоящее время большие надежды возлагаются на молекулярно-генетические исследования, которые при аффективных психозах, так же как и при других эндогенных заболеваниях, ведутся достаточно интенсивно, хотя и находятся еще в самом начале своего развития. В основе этих исследований лежат данные клинической генетики, свидетельствующие о значительном вкладе наследственных факторов в развитие заболевания.
Накопление секундарных случаев аффективной патологии в семьях больных, зависимость риска развития заболевания от степени родственной близости члена семьи и пробанда неполная конкордантность монозиготных близнецов (если один из них болен) поставили исследователей перед необходимостью обратиться к количественной оценке вклада генетических и средовых факторов в развитие заболевания.
Разработка и применение специальных методов изучения взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии психозов путем компонентного разложения общей фенотипической дисперсии [Гиндилис В. М., Шахматова-Павлова И. В., 1978] показали, что вклад генетических факторов в развитие аффективных психозов составлял 70 %, а средовых соответственно 30 %. При этом вклад случайных средовых факторов составляет 8 %, а общесемейных — 22 %. Оказалось, что по этим показателям различаются биполярные и монополярные психозы: вклад генотипических факторов больше при биполярных психозах (76 %) по сравнению с монополярными (46 %), а соотношение при них случайной средовой и общесемейной компонент составляет соответственно 6 %: 28 % при биполярных психозах и 12 %: 33 % — при монополярных. В более поздних исследованиях, проведенных P. McGuffin и R. Katz (1989), вклад генетических факторов был равен 80 %, а случайных средовых — 7 %, т. е. был близок к вышеприведенным показателям.
Признавая возможную этиологическую гетерогенность аффективных психозов, LA. Meynett-Johnson и P. McKeon (1996) предполагают следующие модели наследования аффективных психозов: болезнь вызывается одним (единственным) геном — модель I; заболевание определяется мультифакториальным полигенным типом наследования — модель II; наследование болезни идет по типу эффекта главного гена — модель III; передача заболевания определяется первичным влиянием внешних факторов с включением механизмов фенокопирования — модель IV. Правомерность существования той или иной модели при аффективных психозах в целом или при отдельных их клинических вариантах должны показать дальнейшие исследования, в первую очередь молекулярно-генетические. Но определенный интерес представляют и более ранние исследования в этой области.
F. Kallmann (1956, 1957), располагая собственными данными, согласно которым маниакально-депрессивный психоз у сибсов и дизиготных близнецов может развиться в 20—25 % случаев, а у монозиготных в 66—96 % случаев, предположил доминантную передачу болезни с эффектом одного гена и его неполной пенетрантностью. Такую точку зрения ранее высказывали и другие исследователи [Slater E., 1938; Stenstedt A., 1952]. Существует предположение, что пенетрантность в большой мере определяется полом, поскольку большую часть случаев болезни в семьях обусловливают больные женщины. В указанных гипотезах допускается связь сцепления генов, участвующих в развитии аффективных психозов с Х-хромосомой [Вартанян М. Е., 1970; Winokur G., 1972]. Наследование по такому типу приобретает еще более упорядоченный характер при разделении аффективных психозов по течению на биполярный и монополярный варианты: биполярным психозам более свойственно наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Связью с Х-хромосомой объясняют и случаи сцепленного наследования маниакально-депрессивного психоза и цветовой слепоты. Последняя рассматривается даже как генетический маркер аффективных нарушений.
Кроме цветовой слепоты, к генетическим маркерам аффективных заболеваний относят недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PO), антигенные типы лейкоцитов и группу крови Xg [Meynett-Johnson L. A., McKeon P., 1966]. Однако соответствующие исследования дали настолько вариабельные результаты, что они позволяют лишь подтвердить генетическую гетерогенность рассматриваемых психозов. Из отдельных фактов в этой области заслуживают внимания следующие: отмечаются сцепление цветовой слепоты и аффективных психозов с длинным плечом Х-хромосомы и сцепление группы крови Xg с ее коротким плечом; цветовая слепота одновременно сцеплена с недостаточностью фермента G6PO. Сцепление аффективных психозов с группой крови Xg не подтвердилось. В 1993 г. М. Baron и соавт. провели контрольное исследование сцепленности ряда признаков с Х-хромосомой на нескольких поколениях трех израильских семей и не подтвердили сцепления исследованных генетических маркеров аффективной патологии с Х-хромосомой. Таким образом, этот вопрос до сих пор остается открытым. При изучении генетических маркеров привлекала к себе внимание также хромосома 11 [Egeland J. A. et al., 1987], но ее связь с заболеванием не была подтверждена.
Современные молекулярно-генетические исследования развиваются в направлении так называемого генетического картирования, т. е. поиска определенных областей хромосом, которые могут быть связаны с наследственной передачей заболевания или отдаленных его признаков. Они основаны на сканировании генома у членов семей, имеющих больных. Наибольшее внимание привлекли два исследования, опубликованных в 1994 г., в которых были изучены несколько поколений семей больных аффективными психозами [Berrettini W. H. et al., 1994; Straub R. E. et al., 1994]. Полученные данные показали, что локусы генов, возможно, имеющих отношение к развитию заболевания, расположены в перицентромерной области хромосомы 18 (данные группы Berrettini) и на хромосоме 21 — область 21q22.3 (данные группы Straub). Но эти результаты оцениваются как сугубо предварительные и нуждающиеся в подтверждении. Они получили частичное подтверждение в 1996 г. Так, A. De Brune и соавт. установили сцепление биполярных расстройств с хромосомой 18 (области 18qll—18q23), a H. Coon и соавт., обобщив результаты обследования семей, где было 45 больных (27 с биполярными расстройствами, 18 — с униполярными), установили, что заболевание может быть связано с хромосомой 18 — область 18q23, но не с центромерной областью.
Генетические исследования аффективных психозов проводятся с учетом влияния на развитие болезни пола и возраста больных, а также внешних факторов.
Влияние возраста и пола на развитие психоза. Большинство авторов признают, что аффективный психоз чаще встречается у женщин (60—70 %) — в 2 раза чаще, чем у мужчин. По данным E. Kraepelin, у женщин диагностировано 2/3 всех случаев маниакально-депрессивного психоза. Однако по данным J Angst (1966), биполярными формами аффективного психоза чаще заболевают мужчины, а униполярная форма в 3 раза чаще развивается у женщин [Weissman M. M., 1988; Judd L. L., 1994]. Риск развития рекуррентной депрессии у женщин составляет 10—25 %, у мужчин — 5—12 %. В комментариях к DSM-IV указывается, что распространенность биполярных форм аффективного психоза одинакова для мужчин и женщин и равняется 0,4— 1,6 %. Аффективный психоз часто развивается у женщин в период менструаций, после родов, в инволюции, что подтверждает участие эндокринного фактора в его патогенезе.
Характер распределения больных по возрасту начала заболеваний показал, что в возрасте от 25 до 44 лет заболевают 46,5 %, т. е. около половины всех больных аффективным психозом [Киселев А. С., Сочнева З. Г., 1988]. По данным Б. С. Беляева (1989), биполярные формы развиваются в более молодом возрасте, до 25 лет, а униполярные — в возрасте после 30 лет.
Есть также данные о том, что фазообразование при аффективном психозе зависит от воздействия экзогенных (психогенных и соматогенных) факторов. Выявилось их отчетливое влияние на возникновение манифестных фаз при монополярном и биполярном типе течения с преобладанием одного из двух полюсов фазно-аффективных расстройств. Но если в картине монополярного депрессивного психоза экзогенные вредности, отражаясь на клинической картине манифестного состояния, обусловливают сходство последнего с реактивной по структуре депрессией и, следовательно, играют патогенетическую роль, то в случаях монополярного маниакального или биполярного аффективного психоза с преобладанием одного из полюсов фазно-аффективных расстройств роль экзогенных факторов определяется лишь как провоцирующая.
Для монополярных депрессивных форм характерно сохранение реактивного фазообразования на протяжении заболевания. В случаях биполярного течения психоза с преобладанием одного из полюсов аффективных расстройств лишь на начальных этапах болезни отмечается провоцирующая роль в возникновении фаз экзогенных факторов, а на отдаленных этапах болезни эта связь утрачивается. В случаях же с отчетливо биполярным типом течения психоза на протяжении болезни аффективные фазы чаще возникают аутохтонно. При этом чем больше в картине аффективного психоза был представлен маниакальный эффект, тем меньшее патогенетическое влияние оказывают на фазообразование экзогенные факторы.
Биохимические гипотезы аффективных психозов группируются вокруг нарушений водно-электролитного обмена, обмена моноаминов и гормональных расстройств. Среди таких гипотез до 70-х годов доминировали катехоламиновые, общий смысл которых сводился к тому, что при депрессиях отмечается функциональная недостаточность норадреналина мозга а при маниях — повышение обусловленных им функций. При этом использовались главным образом косвенные доказательства, в частности, основанные на «стратегии предшественников», т. е. изменении состояния больных после введения предшественников норадреналина (ДОФА и др.). В дальнейшем по мере изучения нейрохимических систем мозга с присущими им нейротрансмиттерами и рецепторами спектр биохимических гипотез изменился и, главное, различные нейротрансмиттерные системы стали рассматриваться в их единстве и взаимодействии.
Основной гипотезой патогенеза аффективных психозов, в частности эндогенных депрессий, в настоящее время является серотониновая гипотеза. Она была впервые сформулирована в начале 70-х годов А. Coppen (1972) и получила многочисленные экспериментальные и клинические подтверждения.
Согласно серотониновой гипотезе, в основе заболевания лежит дисфункция центральной серотонинергической нейротрансмиссии. Исторически эта гипотеза базировалась на экспериментально обнаруженном факте снижения уровня серотонина в различных отделах мозга, функция которых связана с эмоциональностью. Исследование содержания основного метаболита серотонина — 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в цереброспинальной жидкости у больных эндогенными депрессиями показало уменьшение концентрации этого метаболита в активной стадии болезни и повышение концентрации при улучшении клинического состояния больных. Содержание 5-ОИУК было ниже у больных эндогенными депрессиями, имеющих суицидальные попытки, чем у аналогичных больных без суицидальных попыток [Roy A. et al., 1989]. Затем эта гипотеза нашла подтверждение при исследовании первичных фармакологических мишеней трициклических антидепрессантов. Было показано, что их действие связано со способностью блокировать обратный захват серотонина через пресинаптические мембраны центральных серотонинергических нейронов. При этом они специфически связываются с так называемыми имипраминовыми рецепторами, что приводит к ингибированию обратного захвата серотонина. Оказалось также, что плотность этих рецепторов у больных эндогенными депрессиями достоверно снижена по сравнению с аналогичной величиной в контрольном аутопсий-ном материале мозга [Ellis P. M. et al., 1994], что косвенно свидетельствует о гипофункции серотониновой системы при этом заболевании.
Более прямые доказательства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании так называемых нагрузочных тестов на добровольцах. Так, тест с фенфлюрамином (соединение, вызывающее высвобождение серотонина в синаптическую щель нейрона) у больных с большим аффективным расстройством практически не приводит к повышению секреции пролактина в кровь, наблюдаемой у здоровых [Coccaro E. F., Murphy D. L., 1990]. Известно, что секреция пролактина находится под положительным функциональным контролем серотониновой системы гипоталамуса, поэтому полученные данные однозначно свидетельствуют о снижении функциональной активности центральной серотониновой системы у больных аффективными расстройствами. Аналогичные свидетельства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании в качестве нагрузки диеты, дефицитной по триптофану. Триптофан является незаменимой аминокислотой — предшественником в синтезе серотонина в мозге животных и человека. Его недостаток в диете приводит к снижению синтеза серотонина в мозге и, как следствие, к развитию гипофункции серотониновой системы. Было показано, что диета, практически не содержащая триптофана, вызывает обострение у больных эндогенной депрессией, а у здоровых добровольцев—появление депрессивной симптоматики [Miller H. L., 1996].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28
