Уточнив классификацию гипоксических состояний, ученые приступили к поиску клинических синдромов, при которых тканевая гипоксия обусловлена только дисфункцией ГМ микроциркуляторного русла. Было высказано предположение, что в основе диабетической и возрастной ангиопатии лежит нарушение микроциркуляции, вызванное серотониновой недостаточностью. Это может объясняться тем, что постоянная циркуляция в организме только одного физиологического метаболита лиганда СР, а именно свободного гемоглобина, способна привести к деградации СР и дисфункции ГМ как в целом организме, так и в отдельных органах.
Исследователи также исходили из того, что если СА устраняет дисфункцию большого количества миоцитов ГМ, т. е. у больных с функциональной кишечной непроходимостью и (или) сосудистой недостаточностью, то логично предположить, что он будет также нормализовать дисфункцию малого количества ГМ.
Исходя из понимания такого генеза дисфункции ГМ, 54 больным с диабетической и возрастной ангиопатией, у которых в результате нарушения микроциркуляции возникли локальная гипоксия, повреждение и некроз тканей пальцев и (или) стопы, внутривенно вводили СА. Возле некротизированного участка ткани, т. е. в зоне гипоксии, до и во время препарата транскутанно измеряли внутритканевую концентрацию кислорода. Во время введения СА со скоростью 510 мг/ч происходило улучшение функции ГМ с уменьшением исходной тканевой гипоксии, о чем свидетельствовало возрастание содержания внутритканевого кислорода в среднем более чем на 50%, которое в единичных случаях даже достигало нормальных величин. Это указывает на то, что у больных с клинически выраженной диабетической ангиопатией патологические процессы частично имеют обратимый характер. У этих больных не было анемий и нарушений белкового и водно-электролитного обмена, т. е. тканевая гипоксия у них была обусловлена только нарушением функции ГМ микроциркуляторного русла в результате деградации СР ГМ микрососудов. Уменьшение тканевой гипоксии под действием только одного экзогенно вводимого серотонина подтверждает правильность нашего понимания генеза дисфункции ГМ, а также свидетельствует о необходимости применения серотонина для профилактики и лечения диабетической и возрастной ангиопатии.
Изложенные выше факты позволили высказать второе предположение о том, что серотонин будет также улучшать микроциркуляцию в миокарде и сократительную активность гипокинетических зон миокарда у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). В гипокинетических зонах миокарда метаболические процессы нарушены, они недостаточны для того, чтобы обеспечивать полноценное преобразование биохимической энергии в электрическую и механическую энергию, необходимую для нормальной активности миокардиоцитов, но в то же время их интенсивность достаточна для того, чтобы препятствовать возникновению в этих зонах некроза. Это состояние называется "спящим" миокардом, его биохимические и фармакологические основы ранее не были известны.
С учетом этого в кардиореанимационном отделении Главного военного клинического госпиталя им. Н. Н. Бурденко у 53 больных в возрасте от 45 до 88 лет с различными формами ИБС были проведены совместные исследования (с их согласия), которым внутривенно вводили серотонин для улучшения функции миокарда.
С целью оценки общей и сегментарной сократимости левого желудочка у больных проводили эхо кардиографическое исследование на ультразвуковом диагностическом комплексе "Acuson 512" с пакетом программ для кардиологии ("Seqvoia") и аппаратом "Sonoline" фирмы "Siemens". По стандартной методике регистрировали размеры полостей сердца, состояние и кинетику миокарда. После регистрации исходных данных больным в течение 3060 мин внутривенно вводили 10 мг (1 мл1% раствора) СА, растворенного в 200400 мл физиологического раствора. После введения СА повторно осуществляли эхокардиографическое исследование.
Было зарегистрировано усиление сократительной активности гипокинетических зон миокарда, что сопровождалось уменьшением конечного систолического объема (КСО), увеличением ударного объема (УО), возрастанием фракции выброса (ФВ), снижением конечного диастолического объема (КДО).
Функция миокарда зависит от способности коронарных сосудов регулировать кровоток путем изменения своего диаметра, т. е. кровоток зависит в основном от нормальной функции ГМ коронарных сосудов. В свою очередь функция ГМ зависит от взаимодействия серотонина с СР ГМ. Следовательно, одним из механизмов регуляции коронарного кровотока является серотониновая система организма. Вот почему при внутривенном введении СА происходит улучшение нарушенной функции ГМ микроциркуляторного русла и улучшение кровотока в гипоксической зоне миокарда. Улучшение микроциркуляции ведет к уменьшению тканевой гипоксии, улучшению метаболизма миокардиоцитов, нормализации преобразования в них биохимической энергии в электрическую и механическую. Это регистрируется как усиление сократительной активности гипокинетических зон миокарда: а именно как уменьшение КСО, увеличение УО и возрастание ФВ левого желудочка.
Усиление сократительной активности "спящего" миокарда, т. е. гипокинетических зон миокарда, под влиянием СА является результатом взаимодействия препарата с СР ГМ, что приводит к улучшению эндогенной вазомоторики коронарных сосудов и усилению метаболических процессов в миокарде. Экзогенно вводимый серотонин нормализует функцию ГМ, улучшает локально нарушенную микроциркуляцию как в миокарде, так и в тканях стопы, что еще раз свидетельствует о правильном понимании генеза дисфункции ГМ и тканевой гипоксии.
Агонисты (миметики) СР, взаимодействуя с СР ГМ, вызывают патологическое сокращение ГМ сосудистого русла. Объективность этих процессов подтверждается также тем, что один из агонистов серотонина эргонавин широко используется в кардиологии для провокации и регистрации коронарного вазоспазма у больных с клинически невыраженными формами ИБС.
Известно, что нарушения микроциркуляции сопровождаются разрушением тромбоцитов и выбросом из них серотонина. Наличие разрушенных тромбоцитов в микроциркуляторном русле свидетельствует о выходе из них биологически активных веществ, в том числе и серотонина. Другими словами, гиперсеротонинемия может быть зарегистрирована как биохимическими, так и морфометрическими методами, фиксирующими наличие разрушенных тромбоцитов.
Возникновение постстрессорных "немых" инфарктов у больных свидетельствует о том, что на момент воздействия стрессора у них не наблюдалось клинических проявлений сердечно легочной недостаточности, анемии, нарушений водно-электролитного обмена, т. е. они были практически здоровыми. Тканевая гипоксия и очаг некроза у больных возникли в результате нарушения микроциркуляции, обусловленной спазмом или параличом ГМ микрососудов, а локализация очага "немого" инфаркта произошла благодаря выбросу эндогенного серотонина из разрушенных тромбоцитов. В зоне нарушения микроциркуляции происходят сладжирование эритроцитов и их гемолиз. Появившийся в микроциркуляторном русле свободный гемоглобин начинает взаимодействовать с СР ГМ и тромбоцитов. В результате возникают спазм ГМ и разрушение тромбоцитов с выбросом из них в сосудистое русло серотонина, т. е. возникает эндогенная гиперсеротонинемия. Серотонин как естественный медиатор СР восстанавливает оптимальное преобразование энергии в миоцитах и устраняет дисфункцию ГМ. Нормализация функции ГМ сопровождается улучшением кровотока в зоне гипоксии.
В большинстве случаев устранение транзиторной гипоксии происходит полностью, но в ряде случаев лишь частично, о чем и свидетельствуют диагностируемые прижизненно "немые" инфаркты. Видимо, это обусловлено тем, что в норме концентрация серотонина в крови колеблется в широких пределах от 20 до 300 мкг/л, т. е. выраженность адаптационных процессов зависит от насыщения серотонином каждого тромбоцита и от общего количества тромбоцитов в крови.
Кроме того, экспериментальные исследования, проведенные совместно с сотрудниками Харьковского государственного медицинского университета, показали, что в основе генеза "стрессовых язв", т. е. при локальной гипоксии и некрозе ткани, также лежит дисфункция ГМ, обусловленная серото-ниновой недостаточностью.
Все изложенное выше послужило основанием для конкретизации понятий "стресс" и адаптация. Стресс это транзиторная гипоксия, возникающая в результате дисфункции ГМ микроциркуляторного русла (фармакологическая стадия), с частичным или полным нарушением функции того органа или системы, где она возникла (клиническая стадия). В основе фармакологических и клинических проявлений стресса лежит нарушение взаимодействия серотонина с СР ГМ. Это нарушение возникает при избыточном появлении в организме лигандов СР (фармакологически активных метаболитов, различных лекарственных препаратов, экзо-и эндотоксинов и др.). Лиганды СР нарушают оптимальное (физиологическое) преобразование биохимической энергии в электрическую и механическую (биохимическая стадия) в миоцитах, что регистрируется как дисфункция ГМ и нарушение микроциркуляции.
Нарушение микроциркуляции сопровождается гемолизом и появлением свободного гемоглобина в кровеносном русле, который стимулирует выброс серотонин из тромбоцитов. Под действием эндогенной гиперсеротонинемии происходят восстановление оптимального преобразования энергии в миоцитах ГМ, улучшение микроциркуляции, устранение гипоксической зоны и (или) локализация поврежденной и некротизированной ткани. Восстановление при этом нарушенной функции различных органов эндогенным серотонином и есть суть адаптационного (приспособительного) процесса.
Следовательно, экзогенное введение серотонина всего лишь моделирует повышение концентрации эндогенного серотонина как материального субстрата адаптационной системы организма человека, возникшей в результате эволюции.
Эти данные не противоречат известным фактам, а только углубляют и систематизируют их. Они также снимают разногласия между патофизиологами и фармакологами, показывая, что в основе стресса лежит дисфункция (спазм, паралич) ГМ микроциркуляторного русла. В связи с этим вазопрессоры и вазодилататоры, давно используемые в клинической практике, можно обозначить как "полуантистрессовые" препараты. Лекарственный же препарат серотонина (серотонина адипинат) можно считать полным "антистрессовым" препаратом, поскольку он нормализует функцию миоцитов ГМ как при ее спазме, так и при параличе. Противоречия между учеными, обсуждающими вопрос о том, что первично стресс или шок, также устранимы, поскольку при стрессе и при шоке возникают тканевая гипоксия, повреждение и некроз ткани в результате дисфункции ГМ микроциркуляторного русла. Увеличение объема некротической ткани левого желудочка до 40% его массы описывается как инфаркт миокарда, а возрастание объема некротической ткани более чем до 40%, которое ведет к ге-модинамическим нарушениям, описывается как "кардиогенный шок". Это свидетельствует о том, что качественные фармакобиохимические процессы у больных со стрессовыми "немыми" инфарктами, клинически проявляющиеся инфарктами и кардиогенным шоком, идентичны и отличаются лишь количественными параметрами, а именно объемом некротизированной ткани.
Таким образом, стресс приобретает четкое биохимическое, фармакологическое и клиническое содержание, а применение СА как экзогенного фактора естественного адаптационного механизма становится необходимым компонентом профилактики и лечения стресса. Применение СА у больных с ишемическими заболеваниями сердца, головного мозга и других органов позволит улучшить результаты лечения, снизить инвалидизацию больных, продлить среднюю продолжительность жизни пациентов, сохранить их умственные и физические способности. Наряду с этим становится очевидной роль серотониновой системы в поддержании гомеостаза.
Проблема стимуляции заживления и профилактики нагноений послеоперационных ран очевидна и не нуждается в какой-либо аргументации. Для ее решения было проведено экспериментальное исследование, выполненное на 165 белых крысах-самцах линии Август с массой тела 120-140 г. Выполнено 2 серии экспериментов.
В качестве экспериментальной модели использовали модель полнослойной ушитой линейной раны и полнослойной плоскостной раны (по Л.И. Слуцкому). В первой серии экспериментов выделено 7 экспериментальных групп в зависимости от способов и средств лечения линейных ран в послеоперационном периоде:
I группа - контрольная - 15 крыс.
II группа - ежедневное однократное введение 0,5 мл 0,4% раствора мексидола в течение 4-х суток.
III группа - ежедневное однократное внутрибрюшинное введение 1,0 мл 0,1 % раствора серотонина адипината в течение 4-х суток.
IV группа - сочетанное использование мексидола и серотонина в тех же дозах.
V группа - ежедневная однократная обработка ран NO-содержащими газовыми потоками (NO-СГП), генерируемыми аппаратом «ПЛАЗОН» в течение 3-х суток.
VI группа - сочетанное использование обработки ран NO-СГП и мексидола.
VII группа - сочетанное использование обработки ран NO-СГП и серотонина - по 12 животных в каждой группе соответственно.
При проведении эксперимента использовали следующие методы исследования: тензиометрические - сформировавшиеся на 7-е сутки рубцы линейных ран изучали на разрывной машине Instron, гистологическое и гистохимическое исследования рубцов, морфометрические исследования - измерение ширины незаращенной раневой щели и ширины сформировавшегося рубца проводили с помощью окуляр-микрометра.
Для объективизации результатов гистологических и гистохимических исследований применяли балльную (полуколичественную) оценку 15-ти морфологических признаков.
Статистический анализ полученных результатов выполняли при помощи стандартного пакета статистических программ.
Как было установлено клиническими наблюдениями, заживление ран и формирование рубца в разных группах первой серии экспериментов протекало неодинаково: нагноение ран в контрольной группе развивалось в 40% случаев. При введении мексидола - в 16,7% случаев, а при использовании серотонина и его сочетаний с мексидолом число нагноений сократилось в 2 раза, что составило 8,9%. Наилучший профилактический эффект отмечен в группах, где для обработки ран использовали NO-содержащие газовые потоки и их сочетание с мексидолом и серотонином. Ни в одном случае не наблюдали развитие гнойного осложнения.
Наибольшая прочность рубца (у) - 0,1314+0,025 н/мм2 отмечалась в VII группе, в контрольной группе- 0,091+0,025 н/мм2. Для рубцов ран из этой группы характерны высокая деформативная способность - 65,4±1,7%, в контрольной группе - 38,5±2,33%, и наиболее выраженные упругопластические свойства: модули упругости ниже, чем во всех других группах.
Сумма морфологических признаков заживления в VII группе по сравнению с контролем возрастает более чем в 5 раз - 15,428 против 2,71, так же, как и индекс созревания рубца - 1,53 и 0,37 в контрольной группе. Почти в 7,5 раз меньше ширина сформировавшегося рубца: 0,111 ±0,0128 мм и 0,82±0,154 мм соответственно.
Представленные результаты позволяют заключить, что наилучшим эффектом обладает обработка ран NO-СГП в сочетании с серотонином. При её использовании для лечения линейных ран через 7 суток формируются рубцы, обладающие, наряду с наибольшей прочностью, и наибольшей пластичностью, а процесс заживления протекает ускоренными темпами при полном отсутствии осложнений в виде нагноения, что было подтверждено при гистологическом исследовании.
Было установлено, что в первой (контрольной) группе только у двух животных отмечалась полная эпителизация дефекта толстым пластом незрелого, недифференцированного на слои эпидермиса. Раневая щель заполнена незрелой рубцовой тканью, отличается шириной и имеет форму песочных часов. У большинства же животных раневой процесс ещё незавершен. У одного из них отмечалось заживление вторичным натяжением с формированием грануляционной ткани с вертикальными сосудами. У остальных отмечалось отсутствие завершенной эпителизации: недифференцированный эпителий присутствует только у краёв дефекта. Сохраняется раневая щель и воспалительная инфильтрация незрелой грануляционной ткани по стенкам щели.
Во второй группе, при использовании мексидола, полная эпителизация ран произошла у 5 животных. У большинства крыс раневой канал на всем протяжении и на всю глубину заполнен грануляционной тканью и эпителизирован. Сам рубец был достаточно широким и имел форму песочных часов. Воспалительные изменения и микроциркуляторные нарушения были менее выражены.
В третьей опытной группе, где применяли внутрибрюшинное введение серотонина, раневой процесс ускорялся в большей степени, чем во всех предыдущих группах. Это выражалось в более полной эпителизации раневой поверхности у всех животных без исключения. Раневой канал заполнен рубцовой тканью, более зрелой, чем в вышеописанных группах. Воспалительная инфильтрация тканей минимальна так же, как и альтеративные изменения. Микроциркуляция полностью нормализована.
В четвертой группе сочетание мексидола и серотонина способствовало большему ускорению раневого заживления. Сравнительно узкий рубец у большинства животных имеет зрелый характер.
В пятой группе, при использовании NO-содержащих газовых потоков, репаративные процессы были выражены особенно сильно по сравнению со всеми предыдущими группами наблюдений. Воспалительная инфильтрация у большинства животных отсутствует, у остальных минимальна. У всех животных отсутствуют нарушения микроциркуляции. Эпителий на поверхности ран хорошо дифференцирован и мало отличается от интактного. Тонкий, ровный и узкий рубец почти у всех крыс состоит из зрелой рубцовой ткани.
В шестой группе при применении комбинированного лечения NO-СГП и мексидола отличий от предыдущей (V) группы практически не выявлено.
В седьмой группе, при использовании сочетания наружного воздействия NO-СГП и внутрибрюшинного введения серотонина, получены результаты, по всем параметрам превышающие результаты всех предыдущих групп. У всех животных на 7-е сутки формировался прямой, узкий, «косметический» рубец. Макроскопически и микроскопически он был трудноотличим от окружающей кожи.
Морфометрические исследования показали, что наибольшая ширина незаращенной раневой щели имела место в I (контрольной) группе и составляла 0,099 мм. Она имела минимальные размеры у животных VII опытной группы - 0,0002 мм. Ширина сформировавшегося рубца была наибольшей также в I (контрольной) группе - 0,82 мм и постепенно уменьшалась в опытных группах. Наиболее-узким был рубец в VII опытной группе (сочетание NO-СГП с внутрибрюшинным введением серотонина) 0,111 мм. Весьма узкими были рубцы в группах V и VI: шириной 0,129 мм и 0,125 мм соответственно. Выявленные различия статистически значимы.
Признаки альтерации и воспаления имеют наименьшее значение в VII группе и составляют 0,285, а признаки репарации, как поздние, так и ранние, и индекс созревания рубца наибольшие.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28
