Дополнительные свидетельства об участии серотониновой системы в патогенезе аффективных расстройств были получены при изучении серотонинергических маркеров на тромбоцитах крови больных. Известно, что тромбоциты крови человека являются удобной экстрацеребральной моделью для изучения состояния центральных серотонинергических нейронов [Pletcher A., 1988]. На этих клетках присутствуют фармакологически идентичные центральным нейронам элементы этой системы: система обратного захвата серотонина, система его везикуляции, сохранения, освобождения и метаболизма. На тромбоцитах также находятся имипраминовые и серотониновые (5-НТ2А) рецепторные белки, идентичные таковым ЦНС. Исследование серотониновой системы тромбоцитов как модельной системы ЦНС показало, что у больных с аффективными расстройствами наблюдается снижение функциональной активности белка — переносчика серотонина через мембрану тромбоцита и плотности имипраминовых «рецепторов», с одной стороны, и повышение плотности серотониновых (5-НТ2А) рецепторов (постсинаптический маркер серотониновой системы) — с другой. При этом были найдены также корреляции между величиной выявленных изменений и тяжестью клинического состояния больных (оценка по шкале депрессий Гамильтона). Выявлены также положительные корреляции между нормализацией этих параметров и степенью нормализации клинического состояния больных после лечения [Брусов О. С. и др., 1995; Shelin Y. et al., 1995]. Кроме того, при электронно-микроскопических исследованиях тромбоцитов крови больных эндогенными депрессиями были выявлены доминирование дискоидных форм этих клеток, а также изменения, характерные для активированных тромбоцитов, — наличие псевдоподий и палочковидных форм этих клеток [Киктенко А. И. и др., 1992; Palmer M. et al., 1997]. При этом в тромбоцитах больных с тяжелыми формами эндогенных депрессий не были обнаружены серотониновые гранулы, что является дополнительным свидетельством «истощенности» серотониновой системы при эндогенных депрессиях.
Наконец, существуют генетические исследования, касающиеся вовлеченности серотониновой системы в этиологию и патогенез аффективных расстройств. Так, было показано, что ген белка — переносчика серотонина внутрь нейрона — локализован на 17-й хромосоме [17qll.1—112] и имеет полиморфный участок, содержащий различное число повторяющихся тандемов (STin2. VNTR). Более того, была найдена ассоциация между одним из таких полиморфных участков (VNTR) и монополярной формой эндогенной депрессии [Ogilvie A. et al., 1996].
Таким образом, существуют достаточно убедительные доказательства вовлеченности серотониновой системы в патогенез эндогенных депрессий Эти данные однозначно свидетельствуют о многообразном характере нарушений этой системы, приводящем в конечном итоге к развитию гипофункции центральной серотонинергической системы при эндогенной депрессии Улучшение клинического состояния больных при лечении антидепрессантами или при электросудорожной терапии коррелирует с полной или частичной нормализацией функционального состояния этой системы. Многообразие нарушений последней (на пре- и постсинаптическом уровне, нарушение различных серотониновых рецепторов, ферментов метаболизма серотонина и др.) обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении, что имеет непосредственное отношение и к созданию новых эффективных лечебных средств.
Большой интерес представляет и мелатониновая теория депрессий. Ее основоположником является A. Lewi (1980). При изучении сезонных аффективных расстройств он показал, что секреция гормона шишковидной железы (эпифиза) — мелатонина подчинена четкому циркадному ритму. Симпатические влияния через -адренорецепторы пинеалоцитов регулируют синтез мелатонина в четком циркадном ритме: минимум его образования приходится на светлую часть суток, а максимум — на темную. С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозговых структурах и периферических органах, гормон контролирует состояние таламо-гипофизарной системы и активность многих эндокринных желез. Кроме того, по механизму обратной связи он «вмешивается» в деятельность супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые являются водителями суточного ритма. Согласно результатам многочисленных работ, эпифиз является местом действия антидепрессантов всех известных классов, в том числе средств, которые ресинхронизируют биоритмы. На мелатониновой гипотезе основаны также применение лечения сезонных депрессий ярким светом и отчасти терапия лишением сна.
Эндокринные сдвиги, отражающие изменения функции отдельных желез внутренней секреции (щитовидной, половых и др.), и нарушения обмена стероидных гормонов рассматриваются в настоящее время большинством исследователей как вторичные неспецифические явления, в том числе стрессового происхождения, т. е. обусловленные влиянием внешних факторов. Не исключена, однако, и их более существенная роль в патогенезе аффективных психозов. Об этом свидетельствует диагностический дексаметазоновый тест при эндогенной депрессии — отсутствие закономерного физиологического подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в виде снижения содержания гидрокортизона (кортизола) в крови в ответ на введение дексаметазона (стероидный гормон).
Более сложной представляется оценка роли водно-электролитного обмена, особенно в связи с высокой противорецидивной эффективностью солей лития и его способностью предотвращать развитие как маниакальных, так и депрессивных приступов. Влияние лития, по-видимому, выходит за рамки его включения в водно-электролитный обмен (есть данные, что он может влиять на обмен катехоламинов).
Нейрофизиологические основы аффективных расстройств. Играя важнейшую роль в жизни человека, эмоции обеспечивают интегральную субъективную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической значимости, участвуя тем самым в организации целесообразного адаптивного поведения. Различного рода нарушения нормального функционирования мозговых механизмов эмоций — аффективные расстройства и прежде всего депрессии — дезорганизуют приспособительное поведение и являются тяжелым синдромом при некоторых психических заболеваниях [Симонов П. В., 1981].
Известно, что анатомическим субстратом эмоций служат структуры мозга, входящие в так называемую лимбическую систему: гиппокамп с проводящими путями, прозрачная перегородка, ядра миндалевидного комплекса, гипоталамус, а также ряд ядер, лежащих в ретикулярной формации (сетчатое образование) ствола, моста и среднего мозга. Эти структуры часто называют лимбико-ретикулярным комплексом. Кроме того, в состав структур, участвующих в организации эмоций, включают поясную извилину, префронтальную, орбитальную и височные зоны коры больших полушарий [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966]. Таким образом, с учетом того, что для эмоциональной оценки раздражителей необходимо вначале произвести их сенсорный анализ, включая привлечение механизмов памяти и вероятностного прогнозирования, можно считать морфологическим субстратом эмоций практически весь головной мозг. Функция перечисленных структур во многом обеспечивается соответствующими медиаторами нервной передачи, в частности такими нейротрансмиттерами, как серотонин и норадреналин.
Норадреналин и серотонин оказывают нейромодулирующее действие на интегративные функции центральных нейронов, снижая их реактивность к слабым возбуждающим и тормозным воздействиям и усиливая ответы на сильные (надпороговые) возбуждающие сигналы, за счет участия в системах ГАМКергического прямого и возвратного постсинаптического и пресинаптического торможения, тем самым увеличивая отношение сигнал—шум в нервной сети [Woodward D. J. et al., 1979]. При этом нужно иметь в виду, что нейромодуляторное взаимодействие моноаминов и ГАМКергической системы при депрессиях является сложным и двусторонним.
Помимо гипотез о тесной связи депрессивных расстройств с нарушениями обмена некоторых моноаминов (серотонин, норадреналин), имеются данные о связи депрессий с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон—бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций.
Морфофункциональной основой регуляции биоритмов являются структуры переднего гипоталамуса (прежде всего супрахиазматическое ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966].
Общеизвестно, что при депрессии возникают нарушения сна, которые проявляются в трудности засыпания, частых пробуждениях, особенно ранним утром.. В дневные часы больные испытывают ощущения вялости, разбитости вследствие недосыпания; у них резко снижается работоспособность. Нарушения сна, естественно, не являются специфическими для депрессивных расстройств, поскольку они встречаются при многих других заболеваниях. Однако для депрессий нарушения сна являются одним из наиболее; частых симптомов.
Нарушения длительности и структуры сна могут быть не только эпифеноменом, но и играть важную роль в патогенезе аффективных расстройств. Показано, что у здоровых людей недостаток сна или нарушения его периодичности (связанные, например, со сменной работой или трансмеридианальными перелетами) могут вызвать развитие депрессивной симптоматики [Ашофф Ю., 1984]. Полная депривация сна в течение 40 ч может значительно уменьшать депрессивные симптомы у больных депрессией и даже переводить их в гипоманиакальное состояние [Wehr T. A., 1992].
Одним из основных внешних факторов, синхронизирующих мозговую систему контроля биоритмов, являются изменения освещенности при смене дня и ночи и времен года. Восприятие этих, изменений обеспечивается прямыми ретиногипоталамическими путями, причем увеличение освещенности тормозным образом влияет на гипногенные зоны переднего гипоталамуса, серотонинергические ядра ствола и их проекции. Эта система по-видимому, играет важную роль в сезонных изменениях поведения и возможно, опосредует сезонные аффективные расстройства у человека [Wehr ТА. et al., 1994]. На основе этих представлений, а также с учетом важности роли серотонинергических проекций в деятельности задних областей коры были разработаны уже упоминавшиеся методы фототерапии депрессивных состояний.
Непосредственное отношение к нейрофизиологии аффективных расстройств имеют представления о межполушарной асимметрии.
На основе клинической картины локальных поражений головного мозга сложилось представление о том, что полушария мозга специфически связаны с регуляцией эмоций, причем левое полушарие «ответственно» за положительные эмоции, а правое — за отрицательные. В одном из наиболее полных обзоров проблемы межполушарной асимметрии Н. Н. Брагина и ТА. Доброхотова (1988), касаясь последствий локальных поражений головного мозга, отмечают, что при избирательном поражении височного отдела правого полушария у разных больных (правшей) наряду с другими психическими расстройствами были описаны, с одной стороны, тоскливая депрессия, расстройства сна (в частности, увеличение числа и продолжительности сновидений), периодические смены гипоманиакального и депрессивного состояний, а с другой — эйфория, анозогнозия, моторная и речевая расторможенность, снижение критики. При поражении левого полушария наблюдались тревожная депрессия, урежение или исчезновение сновидений, бред отношения, нарушения и обеднение речи, аволюция (при поражении лобных отделов), тревога и растерянность (при поражении височных зон), аффект страдания (при поражении задних областей). Наличие многих из этих симптомов хорошо согласуется с представлением о ведущей роли правого полушария в возникновении негативных (депрессии), а левого — в регуляции позитивных эмоциональных состояний. В связи с этим можно заметить, что локальное поражение в зависимости от объема и локализации может вызывать как ирритацию (с более или менее генерализованной гиперактивацией по эпилептиформному типу), так и функциональную инактивацию пораженного полушария (с растормаживанием структур контралатеральной половины мозга).
Вследствие нарушения межполушарного баланса и гиперактивации правого полушария у больных депрессией развиваются изменения некоторых «правополушарных» высших корковых функций. Так, при депрессии больные обнаруживают резко отличающийся от нормы характер реакций на эмоциогенные музыкальные фрагменты [Михайлова Е. С., 1992]. У них также затрудняется зрительное восприятие эмоционального выражения лиц [Чаянов Н. В., Изнак А. Ф., Моносова А. Ж., 1992; Михайлова Е. С. и др., 1994], отмечаются нарушения восприятия и эмоциональной оценки запахов [Изнак А. Ф., Моносова А. Ж., Чаянов Н. В., 1994] и цветов [Клар Г., 1975; Соколов Е. Н., Вучетич Г. Г., Измайлов Ч. А., 1984].
Функциональная специализация полушарий находит подтверждение и в их нейрохимической асимметрии. Так, выявлено преобладание содержания норадреналина и серотонина в коре правого полушария, а дофамина, ацетилхолина и ГАМК — в левом полушарии [Flor-Henry P., 1983]. Описана также асимметрия содержания норадреналина в таламусе, но более сложного типа: в передних областях таламуса его концентрация выше справа, а в других областях — слева [Oke A. et al., 1978].
Приведенные факты и гипотезы указывают на тесную (и, возможно, причинно-следственную) связь депрессии с нарушениями обмена ряда моноаминов, с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон—бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций. Эти данные могут быть использованы для диагностики и терапии депрессивных состояний. Они также указывают на значительно большую сложность взаимодействия нейрохимических и нейрофизиологических систем при депрессии, чем это следует из обычно обсуждаемых упрощенных «биполярных» моделей (серотонин — норадреналин, симпатическая — парасимпатическая системы, правое — левое полушария).
Приводятся данные, свидетельствующие о том, что при появлении в кровеносном русле различных химических вешеств (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры (ГМ), количество циркулирующего серотонина становится недостаточным аля поддержания нормального функционирования гладкой мускулатуры (ГМ) организма. Внутривенное введение серотонина адипината устраняет возникшую относительную серотониновую недостаточность (биохимическая стадия), которая регистрируется как восстановление нарушенной функции ГМ организма (фармакологическая стадия). Нормализация функции ГМ ведет к устранению клинических проявлений функциональной кишечной непроходимости (начиная с первых часов послеоперационного периода), сосудистой недостаточности, уменьшению локальной тканевой гипоксии (клиническая стадия) у хирургических больных с различными заболеваниями. Опыт применения серотонина адипината для восстановления нормальной функции ГМ более чем у 900 хирургических больных в различных клиниках показал, что этот препарат является патогенетически обоснованным и необходимым компонентом профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, локальной и региональной тканевой гипоксии.
Возникновение дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) в желудочно-кишечном тракте и сосудистом русле в послеоперационном периоде ведет к функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, тканевой гипоксии, возможной несостоятельности швов анастомозов, перитониту, моно- и полиорганной недостаточности. Разработка патогенетически обоснованных методов, нормализующих функцию ГМ организма в послеоперационном периоде, актуальна и имеет большое научно-практическое значение. Ранее не был ясен механизм автоматизма и сократительной активности ГМ, а также генез се дисфункции и как следствие этого не было возможности эффективно управлять функцией ГМ у хирургических больных.
После экспериментальных и клинических исследований, а также теоретических разработок на протяжении последних 25 лет было создано представление о клиническом синдроме серотониновой недостаточности. Это позволило разработать и внедрить в медицинскую практику методику восстановления нарушенной функции ГМ у больных с различными патологическими процессами.
В 1978 г. ученые обратили внимание на то, что у больных с перитонитом введение канамицина в чревный ствол сопровождается исчезновением и без того ослабленной перистальтики. Кроме того, было известно, что серотонин и серотониновые рецепторы, локализованные в ГМ, играют какую-то неясную роль в генезе и развитии паралитической кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности. После анализа данных литературы и материалов собственных экспериментов пришли к выводу, что в основе дисфункции ГМ лежит нарушение взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами ГМ. Были спланированы многоцентровые экспериментально-клинические исследования, направленные на расшифровку биохимических и фармакологических механизмов функционирования ГМ в норме и при различных заболеваниях.
Первые эксперименты по изучению роли моноаминов (серотонина, гистамина) в организме были начаты на собаках в 1978 г. в НИИ проктологии Минздрава РСФСР. Затем, исходя из понимания генеза дисфункции ГМ, были проведены эксперименты в лаборатории фармакологии, которую возглавлял акад. РАМН М.Д. Машковский. Помещснный в питательный раствор отрезок подвздошной кишки кролика спонтанно перистальтирует. Эти сокращения обусловлены автоматизмом и сократительной активностью ГМ кишки. При добавлении в питательный раствор антагонистов серотонина (гентамицина, папаверина, димедрола, промедола и т.д.) происходило нарушение функции ГМ вплоть до полного ее паралича, несмотря на то что раствор аэрировался 95% кислородом. Введение в питательный раствор серотонина адипината (лекарственной формы серотонина) восстанавливало нарушенную функцию ГМ.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28
